杨晓课题组Blood揭示血管内皮细胞选择造血命运的调控新机制

军事医学科学院生物工程研究所/蛋白质组学国家重点实验室的杨晓课题组和军事医学科学院附属医院的刘兵课题组合作，在《血液》（Blood）杂志在线发表了题为“Endothelial Smad4 Restrains the Transition to Hematopoietic Progenitors via Suppression of ERK Activation”的研究论文，揭示了血管内皮细胞选择造血命运的调控新机制。

　　

2014年2月19日，《血液》（Blood）在线发表了我国科学家关于胚胎发育中调控血管内皮细胞选择造血命运的最新研究成果“Endothelial Smad4 Restrains the Transition to Hematopoietic Progenitors via Suppression of ERK Activation”。军事医学科学院生物工程研究所/蛋白质组学国家重点实验室的杨晓课题组和军事医学科学院附属医院的刘兵课题组合作，联合利用内皮细胞和造血细胞特异性条件基因敲除小鼠模型，发现内皮细胞Smad4信号通过维持内皮下间质的BMP4表达以及抑制动脉内皮ERK的活化，从而阻止过度的内皮-造血转化。

论文的通讯作者为杨晓研究员、刘兵研究员和兰雨副研究员。兰雨副研究员和贺文艳博士为共同第一作者。此外，中国医学科学院血液学研究所/实验血液学国家重点实验室程涛教授的课题组也参与了此项研究。该研究得到了国家科技部、国家自然基金委和蛋白质组学国家重点实验室的经费支持。

最近的研究发现造血干祖细胞通过内皮-造血转化直接起源于胚胎中期的动脉内皮细胞，并且具有造血命运的内皮细胞只占所有内皮群体的极少数。然而人们对内皮-造血转化的遗传调控机制知之甚少，尤其是负向调控的生理机制尚属未知。

该研究显示，在内皮而非造血细胞剔除Smad4，导致动脉内造血簇以及体外造血前体细胞产生的显著增多，而造血簇细胞的增殖和存活并不增加。进一步，内皮细胞Smad4的缺失引起主动脉下间质BMP4的增加，进而激活主动脉内皮的ERK旁路，从而上调c-Kit导致造血细胞的过度产生。

上述研究首次揭示了一个哺乳动物体内特异性作用于内皮-造血转化的生理性负调控分子，并提出了一种全新的调控模式，即内皮细胞的信号可作为胚胎造血微环境的上游而影响动脉内皮细胞的造血命运。

《血液》杂志评审人给予了高度评价，认为研究结果对于揭示造血前体如何发生于胚胎早期血管结构富有意义，该发现为深入了解胚胎主动脉区域不同细胞类型间不同信号的相互影响及协调作用开启了新思路。

原文摘要

Endothelial Smad4 Restrains the Transition to Hematopoietic Progenitors via Suppression of ERK Activation

Key Points
1) Endothelial Smad4 is a physiological suppressor that functions specifically during the transition to hematopoietic progenitors.
2) Endothelial Smad4 lies upstream of the sub-aortic microenvironment to control the hematopoietic fate of aortic endothelium.

Abstract
In mouse mid-gestational embryos, definitive hematopoietic stem progenitor cells are derived directly from a very small proportion of the arterial endothelium. However, the physiological mechanisms restraining excessive endothelial-hematopoietic transition remain elusive. We show here that genetic deletion of Smad4 from the endothelium stage (using Tie2-Cre), but not from embryonic hematopoietic cells (using Vav-Cre), leads to a strikingly augmented emergence of intra-arterial hematopoietic clusters and an enhanced in vitro generation of hematopoietic progenitors, with no increase in the proliferation and survival of hematopoietic cluster cells. This finding indicates a temporally restricted negative effect of Smad4 on the endothelial to hematopoietic progenitor transition. Furthermore, the absence of endothelial Smad4 causes an increased expression of sub-aortic bone morphogenetic protein 4 and an activation of aortic ERK, thereby resulting in the excessive generation of blood cells. Collectively, our data for the first time identify a physiological suppressor that functions specifically during the transition of endothelial cells to hematopoietic progenitors and further suggest that endothelial Smad4 is a crucial modulator of the sub-aortic microenvironment that controls the hematopoietic fate of the aortic endothelium.
 

作者简介：

杨晓
研究员，博士生导师。军事医学科学院生物工程研究所发育和疾病遗传学研究室主任。我国发育遗传学领域的学术带头人。她在国内创建小鼠条件基因打靶技术体系，在TGF-β/Smad信号通路维持组织稳态的生理功能及其机制研究方面取得国际同行认可的突出创新性成绩。作为首席科学家和负责人主持国家重大科学研究计划等10余项课题。发表SCI论文103篇（IF=660），SCI他引3216次。获得中国和国际发明专利各2项。主编和参编国内外专著13部。获得国家科技进步创新团队奖（2013，排名第五）、国家自然科学二等奖1项（2012年，排名第一）、北京市科技进步一等奖和二等奖各1项（2008年、2005年，均署名第一）。培养博士生21名。兼任中国遗传学会副理事长、JBC等国际期刊编委。先后荣获 “中国青年女科学家奖”、“求是杰出青年奖”、日本JALAS国际奖，被遴选为“****”首批科技创新领军人才。被遴选为"****"首批科技创新领军人才。

刘兵
研究员，博士生导师。军事医学科学院附属医院肿瘤学研究室主任，307-青藤转化医学中心主任。开展造血系统的基础研究17年，聚焦探索造血发育的基本规律，力争建立造血再生的新策略。先后承担国家重大科学研究计划课题、国家自然科学基金课题7项。研究工作全部在国内完成，发表SCI收录研究论文和综述20篇（IF=160），近5年在《Cell Stem Cell》、《Blood》、《Haematologica》等学术期刊发表通讯作者论文10篇。上述论文被SCI期刊引用800余次。任国际胎盘干细胞学会理事。先后荣获“北京科技新星”和“总后科技新星”。

兰雨
军事医学科学院生物工程研究所发育和疾病遗传学研究室副研究员，硕士生导师。研究主要以组织特异性条件基因敲除小鼠为模式生物，探索TGF-β等重要信号通路在血管/造血系统发育和疾病中的功能和相关调控机制，取得了具有国际影响的原创性发现。发表SCI收录研究论文和综述15篇（IF=116），第一/通讯作者研究论文发表在《Cell Stem Cell》、《Developmental Cell》、《Blood》等杂志。研究成果被国内外同行广泛认可，论文引用420次（Google Scholar）。科研成果获得2012年国家自然科学二等奖（排名第4）。