知名学者丁胜Cell子刊开发新型转分化分子鸡尾酒

　　

生物通报道  再生医学的能力看起来已经从科幻想象转换到科学事实——使得科学家们能够将皮肤细胞转变为与跳动心脏细胞非常相似的细胞。但以往所采用的方法通常很复杂，转化也往往并不完全。现在，来自Gladstone研究所的科学家们设计出了一种新方法，能够更有效并且更完全地将皮肤细胞重编程为几乎与心肌细胞没有区别的细胞。这些基于动物模型的研究结果发表在最新一期的《Cell Reports》杂志上，为找到一种方法再生出心脏病发作失去的心肌带来了新希望。

领导这一研究的是知名的干细胞领域华人科学家丁胜（Sheng Ding）博士，其早年毕业于北京大学。丁博士在合成化学、干细胞生物学以及药物研发技术方面具有很强的科研实力和独特见解，创造性地开拓了“干细胞化学生物学”这一前沿性新领域。2009 年被权威杂志 The Scientist评为“年度最佳创新技术”和 “生命科学年度人物”。

心脏病是世界上主要死亡原因，近期科学和医学上取得的一些进展提高了心脏病发作存活的几率。仅在美国就有近100万人在心脏病发作后生存下来，但却患上了心力衰竭——一种慢性心脏病，在心脏病发作过程中心肌丧失，心脏不能满负荷跳动。因此，科学家们开始期待细胞重编程成为再生受损心肌的一条途径。

Gladstone研究所的研究员Deepak Srivastava博士曾率先开发出一种方法，通过插入几种遗传因子促进重编程过程可将皮肤细胞转变为心脏细胞。然而，科学家们认识到将这一以基因为基础的方法扩展为成功疗法存在一些潜在的问题。因此，包括丁胜博士在内的一些专家采用了一种有些不同的方法。

丁胜说：“在以往的研究中科学家们证实，插入4-7个遗传因子可以将皮肤细胞直接重编程为跳动的心脏细胞。而我们决定在实验室中看看，消除或至少减少对于这类遗传操作的依赖，我们是否能够完成相似的转变。”

研究人员利用取自成年小鼠的皮肤细胞对一些有可能取代遗传因子的小分子化合物进行了筛查。丁胜和他的研究小组以往曾利用一些小分子的力量将皮肤细胞重编程为神经元，最近还将皮肤细胞重编程为了生成胰岛素的胰腺细胞。他们认为相似的技术可以用于对心脏细胞执行同样的操作。

论文的主要作者、Gladstone研究所博士后学者王海霞（Haixia Wang，音译）博士说：“在对各种小分子组合进行测试后，我们将名单缩小至一种包含4个分子的‘鸡尾酒’，我们将之命名为SPCF，它能够引导皮肤细胞变得跟心脏细胞相似。这些新编程的细胞显示出一些通常在成熟心脏细胞中才能看到的颤搐和收缩现象，但这种转化还并不完全彻底。”
 
因此，丁胜和王海霞决定添加一种叫做Oct4的遗传因子到小分子鸡尾酒中。通过这样做，研究小组能够生成完全重编程的跳动心脏细胞。

“在我们将Oct4添加到混合物中后，我们仅在短短20天后就观察到了收缩细胞团。值得注意的是，另一些分析显示，这些细胞显示出通常在心室中看到的相同的基因激活模式和电信号模式，”丁胜说

丁胜博士和他的研究团队认为，这些结果有可能指出了一种更理想的重编程方法，因为心室细胞是心脏病发作过程中通常丧失的细胞类型。这些研究结果让研究小组乐观地认为，这项研究正在朝着一种完全以药物为基础的心肌再生方法前进。

斯坦福大学心血管研究所主任Joseph Wu （未参与该研究）博士说：“Oct4组合小分子似乎加速生成了跳动心脏细胞，这一事实是令人鼓舞的。丁博士以及其他人未来的研究将可能侧重于提高转换效率以及在成人细胞中复制这一数据。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Small Molecules Enable Cardiac Reprogramming of Mouse Fibroblasts with a Single Factor, Oct4

It was recently shown that mouse fibroblasts could be reprogrammed into cells of a cardiac fate by forced expression of multiple transcription factors and microRNAs. For ultimate application of such a reprogramming strategy for cell-based therapy or in vivo cardiac regeneration, reducing or eliminating the genetic manipulations by small molecules would be highly desirable. Here, we report the identification of a defined small-molecule cocktail that enables the highly efficient conversion of mouse fibroblasts into cardiac cells with only one transcription factor, Oct4, without any evidence of entrance into the pluripotent state. Small-molecule-induced cardiomyocytes spontaneously contract and exhibit a ventricular phenotype. Furthermore, these induced cardiomyocytes pass through a cardiac progenitor stage. This study lays the foundation for future pharmacological reprogramming approaches and provides a small-molecule condition for investigation of the mechanisms underlying the cardiac reprogramming process.

作者简介：

丁胜

世界著名的生物学机构美国斯克里普斯研究所化学系博士，目前在该研究所任教授，是一位年轻有为、非常具有潜力和实力的科学家。目前已发表了35篇原创性的、前沿性的文章，18篇评论及其他论著，拥有了16项专利，多次作为专家担任美国多个重大基金或项目的评审。丁胜博士具有合成化学、干细胞生物学及药物研发技术多元的专业背景，并创造性地开拓了“干细胞化学生物学”这一前沿性新领域。
   
丁胜博士研究团队早从2004年就开始进行小分子化合物诱导单功能细胞转变为多功能细胞方面的研究。其团队开创了用4个蛋白诱导ips的技术先河。这是目前“唯一”一个完全避免基因操作，避免改变基因组的ips诱导方法。在ips技术研究和发展中创造多个首例并成功首次合成小分子化合物QS11、Pluripotion和小分子化合物逆转剂reversine.这些成果被Science、Nature、华尔街等著名媒体报导，部分成为美国一流的生物技术公司成立的基本概念。
   
到目前为止，该团队在这一领域一直保持着领先。其中在一些方面第一次对生命科学领域的某些新的概念和技术进行了阐释和解析。为其他学者们在接下来的研究中提供了重要的参考依据，启发性意文。
   
丁博士在该学科的成就使得权威杂志The Scientist在年度盘点中，两度垂青这个青年科学家：丁胜博士所创的蛋白诱导ips技术被评为“年度最佳创新技术”，与此同时，丁胜博士也被The Scientist评选为“生命科学年度人物”。