苏州大学首篇The FASEB Journal文章:揭示非小细胞肺癌(NSCLC)中TGFβR1下调的新机制

【字体: 时间:2014年02月24日 来源:苏州大学

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  2014年2月20日,美国«The FASEB Journal»在线发表了苏州大学基础医学与生物科学学院、苏州大学癌症分子遗传学重点实验室张洪涛教授(Hong-Tao Zhang)课题组的研究论文。这是继2009年雷哲博士发表«Cancer Research» (IF:8.65)关于转化生长因子I型受体(TGFβR1)研究论文后的又一篇力作。

  

2014年2月20日,美国«The FASEB Journal»在线发表了苏州大学基础医学与生物科学学院、苏州大学癌症分子遗传学重点实验室张洪涛教授(Hong-Tao Zhang)课题组的研究论文。论文第一作者为博士研究生雷哲、硕士研究生徐桂丽(并列)。这是继2009年雷哲博士发表«Cancer Research» (IF:8.65)关于转化生长因子I型受体(TGFβR1)研究论文后的又一篇力作。该论文阐明了非小细胞肺癌 (NSCLC)中TGFβR1表达下调的microRNA调控的表观遗传学机制,并探讨了非编码微小RNA miR-142-3p对 TGF-β1诱导的NSCLC细胞的生长抑制的影响。

肺癌是一种常见复杂性疾病,就全世界范围内而言,由肺癌引起的死亡率在各种癌症类型中居首位。根据病理类型,NSCLC占到肺癌总数的80~85%。NSCLC的致病机制一直成为国际上的热点研究。近年来,张洪涛教授课题组与其他学者的研究都已表明TGF-β/Smads信号通路中的受体蛋白TGFβR1参与了NSCLC的分子致病机制。然而,TGFβR1在NSCLC中低表达的作用机制还不清楚。

张洪涛教授课题组首先运用qRT-PCR、western blot等方法明确了NSCLC细胞株、正常支气管上皮细胞株及NSCLC组织中miR-142-3p、TGFβR1的表达差异情况。并通过Luciferase报告基因技术验证了miR-142-3p可以直接靶向作用TGFβR1。同时采用Lenti-X过表达系统、miR-142-3p inhibitor 分别稳定过表达、敲弱miR-142-3p,分析miR-142-3p对TGF-β/Smads信号通路活性及细胞增殖的影响。最终发现,miR-142-3p可以通过影响TGF-β/Smads信号通路抑制了TGF-β1诱导的NSCLC细胞的生长抑制,阐明了miR-142-3p在NSCLC中扮演oncomirs角色的作用机制。这一研究成果加深了人们对基于microRNA调控的表观遗传学的NSCLC致病机制的认识。

The FASEB Journal (the Federation of American Societies for Experimental Biology)是美国实验生物学会的旗舰杂志,属国际主流的权威期刊。该期刊2010年、2012年的影响因子分别为6.515和5.704,在2010年国际医学期刊(约3000种)影响因子排序Top 200名之列。办刊28年以来,中国学者每年在该杂志上平均发表5篇论文。苏州大学以第一/通讯作者署名单位在The FASEB Journal上发表医学研究论文尚属首次。

链接:http://www.fasebj.org/content/early/2014/02/14/fj.13-247288

原文摘要:

miR-142-3p represses TGF-β-induced growth inhibition through repression of TGFβR1 in non-small cell lung cancer

Zhe Lei*,†, Guili Xu*,†, Longqiang Wang*,†, Haiping Yang*,†, Xia Liu*,†, Jun Zhao†,‡, and Hong-Tao Zhang*,†

*Soochow University Laboratory of Cancer Molecular Genetics and ‡First Affiliated Hospital, Medical College of Soochow University, Suzhou, China; and †Suzhou Key Laboratory for Molecular Cancer Genetics, Suzhou, China

Correspondence: Soochow University Laboratory of Cancer Molecular Genetics, Medical College of Soochow University, 199 Ren'ai Rd., Sino-Singapore Industrial Park, Suzhou 215123, P. R. China. E-mail: htzhang@suda.edu.cn

TGFβR1 plays an important role in TGF-β signaling transduction and serves as a tumor suppressor. Our previous studies show that reduced expression of TGFβR1 is common in non-small cell lung cancer (NSCLC) and TGFβR1 variants confer risk of NSCLC. However, the epigenetic mechanisms underlying the role of TGFβR1 in NSCLC carcinogenesis are still elusive. We investigated the function and regulation of TGF-β signaling-based miRNAs in NSCLC. Computational algorithms predicted that the 3'-untranslated region (3'-UTR) of TGFβR1 is a target of miR-142-3p. Here, a luciferase reporter assay confirmed that miR-142-3p can directly bind to 3'-UTR of TGFβR1. Overexpression of miR-142-3p in NSCLC A549 cells suppressed expression of TGFβR1 mRNA and protein, while knockdown of endogenous miR-142-3p led to increased expression of TGFβR1. On TGF-β1 stimulation, stable overexpression of miR-142-3p attenuated phosphorylation of SMAD3, an indispensable downstream effector in canonical TGF-β/Smad signaling, via repression of TGFβR1 in A549 cells. Furthermore, miR-142-3p-mediated downregulation of TGFβR1 weakened TGF-β-induced growth inhibition effect, and this effect were reversed by stably knockdown of endogenous miR-142-3p in A549 cells. In NSCLC tissues, miR-142-3p expression was increased and inversely correlated with TGFβR1 expression. These data demonstrate that miR-142-3p influences the proliferation of NSCLC cells through repression of TGFβR1. (FASEB J, Published online before print February 20, 2014, doi: 10.1096/fj.13-247288)

张洪涛教授简历:
张洪涛,1970年出生。教授、博士生导师。复旦大学遗传学研究所博士、美国西北大学Feinberg医学院博士后。2009年国家教育部新世纪优秀人才、苏州大学“东吴学者”。苏州大学/苏州市癌症分子遗传学重点实验室主任、基础医学与生物科学学院遗传学系主任。中国抗癌协会肺癌专业委员会委员;中国医学细胞生物学会常务委员;《ONCOLOGY LETTERS》和《THORACIC CANCER》编委;《中国肺癌杂志》常务编委;江苏省高校“青蓝工程”青蓝工程”中青年学术带头人;江苏省“333工程”中青年科技带头人。十年来一直从事非小细胞肺癌的分子遗传学和表观遗传学的致病机制研究。主持完成3项国家自然科学基金(面上)项目、2项教育部人才项目(新世纪优秀人才、留学回国人才启动)和2项江苏省自然科学基金(重点、面上)项目。在研主持 2 项国家自然科学基金(面上)项目和1项苏州市重点实验室建设项目。近年来以通讯作者身份在《CANCER RES》、《FASEB J》、《J Clin Oncol》和《LUNG CANCER》等国际著名期刊上发表20余篇SCI论文。

教育经历:
2000/09 – 2003/06,复旦大学遗传学研究所,博士
1994/09 – 1997/06,兰州大学生命科学学院(原生物系),硕士
1990/09 – 1994/06,兰州大学生命科学学院(原生物系),学士

工作经历:
2012/07 – 至今,       苏州市癌症分子遗传学重点实验室,主任
2011/07 – 2011/10,    美国阿拉巴马大学UAB医学院肿瘤中心,访问教授
2009/09 – 至今,       苏州大学癌症分子遗传学重点实验室,主任
2008/07 – 至今,       苏州大学基础医学与生物科学学院遗传系,教授、博导
2006/04 – 2007/04,    美国西北大学Robert H. Lurie肿瘤中心,博士后

研究方向:
1、肺癌的表观遗传学;2、肺癌的分子遗传学;3、肺癌的生物学

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