南京大学Cell子刊发表中药机制研究新成果

　　

生物通报道  雷公藤是一种有着悠久历史的中药，被广泛应用于抗癌、治疗炎症及自身免疫疾病。雷公藤甲素(Triptolide, TP)是雷公藤的主要活性成分之一。来自南京大学的研究人员证实在巨噬细胞中TAB1是雷公藤甲素的一个靶点。这一研究发现在线发表在《Chemistry & Biology》杂志上。

论文的通讯作者是南京大学的沈萍萍（Pingping Shen）教授。其主要从事细胞应激病变过程中信号转导网络的作用机制，及与之相关的疾病如肿瘤、炎症的发病机理、药物作用机制、疾病的分子诊断方面的研究。

在中国传统医学中，雷公藤(TWHf)根提取物被用于治疗诸如类风湿关节炎、全身性红斑狼疮、银屑病关节炎和白塞病（Behcet’s disease）等各种炎症和自身免疫疾病，并可有效延长器官移植物的异体移植存活。

雷公藤甲素是一种二萜内酯，作为雷公藤功能提取物中主要的活性成分，具有抗炎、免疫抑制、抗肿瘤及阻止生育等功效。雷公藤甲素及其衍生物临床试验表明了其在治疗癌症和自身免疫疾病方面具有极好的前景。

一些针对雷公藤甲素各种作用潜在分子机制的研究证实，雷公藤甲素可以显著影响许多细胞类型的细胞命运，也鉴别出了一些特异的雷公藤甲素分子靶点。最成功的一项研究发现表明，在肿瘤细胞中雷公藤甲素可以共价结合人类XPB，抑制它的DNA依赖性三磷酸腺苷酶（ATPase）活性，由此提供了有关雷公藤甲素各种生物活性的一种统一的分子机制。

巨噬细胞在引发、维持及消退炎症中起极其重要的作用。巨噬细胞生成各种不同的生物活性因子参与炎症有益及有害效应。当控制机制出错之时，巨噬细胞炎症反应会导致持续的炎症、组织损伤，并最终致癌。靶向巨噬细胞的治疗干预有可能为控制炎症疾病提供了一些新途径。目前，许多潜在候选药物都是通过失活巨噬细胞来消退炎症，包括白藜芦醇、辛伐他汀、莱菔硫烷及茶碱。雷公藤甲素就是这样一类药物。尽管雷公藤甲素对于巨噬细胞的免疫抑制效应某程度上已研究得很透彻。但对于雷公藤甲素调控巨噬细胞功能的分子机制还知之甚少。

TAK1是MAPKKK家族中的成员，其参与TGF-b、IL-1、TNF-a或LPSs刺激的促炎细胞信号通路。TAK1需要激活蛋白TAB1来诱导它完全激活。异位表达TAB1以及TAK1，可诱导TAK1自磷酸化，由此激活TAK1激酶。因此TAK1-TAB1复合物在MAPK炎症信号通路中起重要作用。

在这篇文章中，研究人员采用一种综合方法结合pull-down实验，以及药物和生物学评估，确定了在巨噬细胞中TAB1是雷公藤甲素的结合靶点。他们发现通过干扰TAK1-TAB1复合物形成雷公藤甲素抑制了TAK1的激酶活性。雷公藤甲素与TAB1的结合亲和力与雷公藤甲素在巨噬细胞中对MAPK信号通路的抑制活性高度相关。研究人员还发现TAB1蛋白373-502位点之间的氨基酸序列是雷公藤甲素互作的必要条件。

这些结果表明，雷公藤甲素有可能是TAK1-TAB1复合物的一种选择性小分子抑制剂，TAB1有可能是炎症性疾病一种潜在的治疗靶点。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

TAB1: A Target of Triptolide in Macrophages

Triptolide (TP) is a biologically active diterpene triepoxide from the Chinese herb Tripterygium wilfordii Hook f. Here, we identify and explore TAB1 as the binding target of TP in macrophages by using a comprehensive approach combining pull-down assays, in vitro assessments, and pharmaceutical and biological evaluation. We discover that TP inhibits TAK1 kinase activity by interfering with the formation of the TAK1-TAB1 complex, and the binding affinity of TP to TAB1 correlates highly with the inhibitory activity of TP against MAPK pathway activation in macrophages. We also find that the amino acid sequence between positions 373 and 502 of TAB1 is required for TP interaction. Our results suggest that TP could be a selective small-molecule inhibitor of the TAK1-TAB1 complex and that TAB1 could be a potential therapeutic target in inflammatory disease.

作者简介：

沈萍萍

南京大学生命科学学院教授，博士生导师，教育部跨世纪优秀人才培养计划入选者，南京市人大代表。毕业于南京大学生物化学系，于南京大学相继获得学士、硕士、博士学位，美国University of California, San Diego 访问学者。主要从事细胞应激病变过程中信号转导网络的作用机制，及与之相关的疾病如肿瘤、炎症的发病机理、药物作用机制、疾病的分子诊断方面的研究。

主持国家自然科学基金项目、国家自然科学基金重大研究计划、教育部科学技术重点项目、教育部优秀人才项目、江苏省自然科学基金重点项目等，并作为主要学术骨干负责国家自然科学基金创新群体项目、科技部重大基础研究（973）项目。近五年来在Mol Cell Proteomics,Antioxid Redox Signal,Cell,Biomaterials、J Pathol.等SCI学术期刊上发表多篇高水平学术论文，并有多项已授权专利技术。

主要学术兼职：中国生物物理学会自由基生物学与医学专业委员会委员、教育部高等学校教学指导委员会成员、江苏省细胞与发育生物学学会理事、中国免疫学学会江苏省分会理事、江苏省分子医学生物技术重点实验室学术委员会委员；Science Signaling, Antioxid Redox Signal,J Biol Chem等国际SCI刊物审稿人。