JCB：关闭糖酵解的肿瘤抑制子

　　

生物通报道：众所周知，癌细胞能够通过更高效率的代谢通路（糖酵解）生成能量。这种被称为Warburg效应的现象，使癌细胞能够在实体瘤中的低氧条件下生存下来。

上世纪20年代，德国科学家奥托•瓦伯格（Otto Warburg）发现迅速生长的组织中细胞代谢调节（如胚胎或肿瘤）不同于正常成熟细胞。通过糖酵解，癌细胞比其他细胞以更高的效率吸收葡萄糖并产生能量和快速生长。正常细胞只有在缺氧的情况下进行糖酵解，而肿瘤细胞即使在不缺氧的情况下也优先进行糖酵解，消耗更多的葡萄糖和产生更多的乳酸，这就是著名的Warburg效应。迄今为止，人们对Warburg效应的分子机制还知之甚少。

现在日本京都大学的科学家们发现，正常细胞受损后，会在停工过程中关闭糖酵解。研究显示如果这一过程出现缺陷，就会导致肿瘤的早期发展。这项研究于二月二十四日发表在Journal of Cell Biology杂志上。

有许多压力因素会使细胞停止增殖，进入不活动的衰老状态，这种衰老机制可以防止细胞转变为肿瘤细胞。2005年，日本京都大学的Hiroshi Kondoh及其同事发现，细胞在进入衰老状态时往往会限制糖酵解，而提高糖酵解酶PGAM的水平能够阻止细胞退出细胞周期。研究显示，PGAM水平在许多肿瘤中出现了增加，这刺激了糖酵解和其他的重要通路。但此前人们并不清楚正常细胞调控PGAM的具体机制。

Kondoh及其同事在之前研究的基础上进行了深入分析。他们发现，细胞在应答DNA损伤或癌基因表达时会将PGAM降解，从而在细胞进入衰老状态时抑制糖酵解。研究显示，在诱导衰老的压力条件下，一种被称为Mdm2的酶负责靶标PGAM，允许细胞将其降解。

研究人员对体外培养的细胞进行研究，发现Mdm2可以与PGAM结合，并作为泛素连接酶介导PGAM的降解。如果PGAM和Mdm2发生突变影响了泛素化过程，细胞就会重新获得增殖能力。文章总结道，Mdm2作为p53的下游效应子，能够通过PGAM的泛素化和降解，抑制Warburg效应。

“在某些情况下，Mdm2能够明显通过破坏PGAM，成为肿瘤抑制子，”Kondoh说。此前的研究指出，PGAM可以作为重要的癌症治疗靶点。现在，研究人员又鉴定了调控PGAM稳定性的关键蛋白，为干涉PGAM水平治疗癌症开辟了新的途径。

 

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文摘要：

Senescence-inducing stress promotes proteolysis of phosphoglycerate mutase via ubiquitin ligase Mdm2

Despite the well-documented clinical significance of the Warburg effect, it remains unclear how the aggressive glycolytic rates of tumor cells might contribute to other hallmarks of cancer, such as bypass of senescence. Here, we report that, during oncogene- or DNA damage–induced senescence, Pak1-mediated phosphorylation of phosphoglycerate mutase (PGAM) predisposes the glycolytic enzyme to ubiquitin-mediated degradation. We identify Mdm2 as a direct binding partner and ubiquitin ligase for PGAM in cultured cells and in vitro. Mutations in PGAM and Mdm2 that abrogate ubiquitination of PGAM restored the proliferative potential of primary cells under stress conditions and promoted neoplastic transformation. We propose that Mdm2, a downstream effector of p53, attenuates the Warburg effect via ubiquitination and degradation of PGAM.