Cell：对抗耐药肿瘤的新武器

来自麻省理工学院的一项新研究揭示了对抗复发性肿瘤的新方法，采用一种已获得美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗某些癌症的药物——环磷酰胺（cyclophosphamid），可使得这些复发性肿瘤对抗体治疗更加的敏感。这一研究成果发表在1月30日的《细胞》（Cell）杂志上。

　　

生物通报道  招募机体自身免疫系统生成的抗体来帮助杀伤肿瘤，一些癌症药物在治疗多种类型的癌症中显示出极大的前景。然而，在初期治疗成功之后，肿瘤往往会再度复发。

来自麻省理工学院的一项新研究揭示了对抗这些复发性肿瘤的新方法，采用一种已获得美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗某些癌症的药物——环磷酰胺（cyclophosphamid），可使得这些复发性肿瘤对抗体治疗更加的敏感。这一研究成果发表在1月30日的《细胞》（Cell）杂志上。

麻省理工学院免疫学教授和Koch研究所成员陈建柱（Jianzhu Chen）博士，以及生物学副教授、Koch综合癌症研究所成员Michael Hemann是这篇论文的共同通讯作者。陈教授早年毕业于武汉大学，主要研究方向包括：免疫记忆的细胞与分子基础、癌症的T细胞反应及耐受、人源小鼠模型的建立和应用。在PNAS、Immunity等期刊发表论文100余篇。

抗体药物是通过让机体免疫系统摧毁标记的肿瘤细胞来发挥作用，但它们对于藏身在骨髓中的肿瘤细胞影响不大。环磷酰胺可促进骨髓中的免疫反应，除去治疗后可生成新肿瘤的癌细胞储存库。

Hemann说：“我们现在谈论的并非是一种新药的开发，而是改变利用一种现有的疗法。我们可以在现有的治疗方案下运作，而有望大大地改善这些治疗方案的效力。”

发现癌症的藏身之所

以抗体为基础的癌症药物被设计用于结合肿瘤细胞表面的一些蛋白。一旦这些抗体给肿瘤细胞打上标记，称作为巨噬细胞的免疫系统就会摧毁它们。Hemann说，尽管有许多的抗体药物已被批准用于治疗人类癌症，对于利用它们的最佳方式，以及哪些药物有可能增强它们的效应却知之甚少。

由于抗体具有物种特异性，因此在这项研究中研究人员开发出了一种小鼠品系，通过移植经遗传编程癌变的人类造血干细胞，这种小鼠能够形成人类淋巴瘤。

研究人员首先对一种叫做阿仑单抗（alemtuzumab）的抗体药物进行了研究，这种药物已获得FDA批准在一些临床试验中用于治疗某些形式的淋巴瘤。阿仑单抗成功地清除了大多数的癌细胞，但仍有一些藏匿在骨髓之中，以往的研究确定了骨髓是许多癌症类型的耐药位点。

新研究揭示在骨髓中阿仑单抗成功地与肿瘤细胞结合，但由于存在称作为前列腺素的脂质复合物抑制巨噬细胞的活性，巨噬细胞无法攻击这些细胞。科学家们认为，骨髓自然生成前列腺素帮助保护了一些在此处成熟的免疫细胞。进入骨髓的肿瘤细胞可能利用了这一保护环境来促进自身生存。

斯坦福大学医学助力教授Ravi Majeti(未参与该研究)说，这一研究发现对于科学家们了解抗体药物对抗这些淋巴瘤类型的作用机制具有重要的意义。

“对于抗体疗法作为单一疗法相对不成功的原因显然缺乏了解。看看这些结果是否能够扩展至其他的癌症类型，例如一些实体瘤，将非常具有价值。” Majeti说。

诱骗免疫系统

该麻省理工学院研究小组随后对各种抗癌药物与阿仑单抗的组合进行了测试，发现环磷酰胺能够改变骨髓微环境使得它更容易接纳巨噬细胞，允许它们破坏匿藏在那里的肿瘤细胞。

Hemann 说：“采用环磷酰胺治疗后，你可以让巨噬细胞进入到骨髓中，现在这些巨噬细胞是活化的，有很强的能力毁灭这些肿瘤靶细胞。实质上，我们诱骗免疫系统突然识别了一种通常情况下它不识别的实体，积极地追捕抗体结合的肿瘤细胞。”

采用这种药物组合治疗后，小鼠在大约18个月的研究期间无肿瘤存活。

环磷酰胺往往作为一线化疗的组成药物给予癌症患者。研究小组发现当与阿仑单抗联合使用时，比通常低得多的剂量同样有效，可能有助于减少副作用。

他们还发现给药时间至关重要：抗体药物和环磷酰胺必须同时给予，以便环磷酰胺构建出适当的环境，确保巨噬细胞在骨髓中活化。

将环磷酰胺与另外一种用于治疗淋巴瘤和白血病的抗体药物：利妥昔单抗（rituximab）组合，研究人员也获得了好的结果。他们现计划测试环磷酰胺与其他类型的抗体药物，包括那些靶向乳腺癌和前列腺癌的药物。这两种癌症常常迁移到骨髓，一旦扩散则极难治疗。

论文的主要作者Christian Pallasch还计划，开始在淋巴瘤患者中测试阿仑单抗和环磷酰胺组合。

Hemann说：“改变这些治疗方案及其时间是完全可行的。我们正在在一项实验中探讨做出更多的微小改变，这或许可以大大地提高整体的反应。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Sensitizing Protective Tumor Microenvironments to Antibody-Mediated Therapy

Therapy-resistant microenvironments represent a major barrier toward effective elimination of disseminated malignancies. Here, we show that select microenvironments can underlie resistance to antibody-based therapy. Using a humanized model of treatment refractory B cell leukemia, we find that infiltration of leukemia cells into the bone marrow rewires the tumor microenvironment to inhibit engulfment of antibody-targeted tumor cells. Resistance to macrophage-mediated killing can be overcome by combination regimens involving therapeutic antibodies and chemotherapy. Specifically, the nitrogen mustard cyclophosphamide induces an acute secretory activating phenotype (ASAP), releasing CCL4, IL8, VEGF, and TNFα from treated tumor cells. These factors induce macrophage infiltration and phagocytic activity in the bone marrow. Thus, the acute induction of stress-related cytokines can effectively target cancer cells for removal by the innate immune system. This synergistic chemoimmunotherapeutic regimen represents a potent strategy for using conventional anticancer agents to alter the tumor microenvironment and promote the efficacy of targeted therapeutics.