Nature子刊：细胞迁移的核心蛋白

科学家们在Nature Structural & Molecular Biology杂志上发表文章指出，IRSp53是一个控制细胞迁移能力的关键蛋白。他们在细胞静止和活动状态下解析了IRSp53的调控机制，并阐述了这一过程对癌细胞转移能力的影响。

　　

生物通报道：“细胞的运动是生命的基础，所有细胞都具有这样的能力，”宾夕法尼亚大学的生理学教授Roberto Dominguez说。细胞水平上的运动，是伤口愈合、凝血、胎儿发育、神经连接、免疫应答等多种功能的基础。另一方面，当癌细胞通过转移离开肿瘤并入侵其他组织时，细胞运动又是对人体有害的。（推荐阅读：Nature，炎症为癌转移引路）

Dominguez的研究团队和David Kast博士在Nature Structural & Molecular Biology杂志上发表文章指出，IRSp53是一个控制细胞迁移能力的关键蛋白。他们在细胞静止和活动状态下解析了IRSp53的调控机制，并阐述了这一过程对癌细胞转移能力的影响。

“我们描述了IRSp53蛋白与细胞运动机器的相互作用，”Kast说。“这种蛋白可以启动丝状伪足的形成，而丝状伪足是细胞需要运动时形成的延伸结构。”

“细胞在移动时就像一个毛毛虫，”Dominguez解释道，“丝状伪足位于移动细胞的前端。”通过细胞骨架中肌动蛋白和肌球蛋白的收缩，细胞的尾部在丝状伪足的带领下前进，这一过程与肌肉收缩很相似。细胞先将细胞膜前端伸出，在其移动的表面（即其他细胞）站稳脚跟，然后顺势挪动细胞体并让尾部脱离出发点。此后，细胞再进行下一次移动。

IRSp53包含一个称为BAR的结构域，该结构域能够结合细胞膜，并影响细胞的形态。IRSp53蛋白的其他部分与细胞骨架相连，细胞骨架负责支持细胞的结构和形状。在此基础上，IRSp53蛋白通过结合细胞膜和其他蛋白，调控着细胞的运动能力。

研究人员发现，当细胞处于静止状态时，人类IRSp53采用了封闭结构，阻止它与细胞膜和细胞骨架发生相互作用。而信号蛋白Cdc42的结合能打开IRSp53，使其开始调动细胞 运动所需的复杂细胞机器。

与IRSp53相连的细胞骨架成分包括促肿瘤蛋白Eps8，这种蛋白在转移性的癌细胞中表达水平升高。研究显示，Cdc42和Eps8的结合会协同起作用，激活IRSp53。

为了观察这些蛋白诱导丝状伪足形成的过程，研究人员分别向细胞中引入正常和突变的IRSp53蛋白。他们发现，IRSp53关键区域的突变会增强或减少丝状伪足的形成，并对细胞的运动能力产生相应的影响。“我们的研究显示，不同蛋白汇聚到IRSp53处，共同执行一个明确的细胞功能。当其中一个因子受到破坏时，活性通路的其他蛋白也会受到影响，”Dominguez说。

下一步研究团队准备对小分子文库进行筛选，寻找能够干扰IRSp53-Eps8相互作用的抑制剂。他们希望能够通过这样的小分子药物，及时停止有害的细胞运动。

 

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文摘要：

Mechanism of IRSp53 inhibition and combinatorial activation by Cdc42 and downstream effectors

The Rho family GTPase effector IRSp53 has essential roles in filopodia formation and neuronal development, but its regulatory mechanism is poorly understood. IRSp53 contains a membrane-binding BAR domain followed by an unconventional CRIB motif that overlaps with a proline-rich region (CRIB–PR) and an SH3 domain that recruits actin cytoskeleton effectors. Using a fluorescence reporter assay, we show that human IRSp53 adopts a closed inactive conformation that opens synergistically with the binding of human Cdc42 to the CRIB–PR and effector proteins, such as the tumor-promoting factor Eps8, to the SH3 domain. The crystal structure of Cdc42 bound to the CRIB–PR reveals a new mode of effector binding to Rho family GTPases. Structure-inspired mutations disrupt autoinhibition and Cdc42 binding in vitro and decouple Cdc42- and IRSp53-dependent filopodia formation in cells. The data support a combinatorial mechanism of IRSp53 activation.