Science揭示HIV储存库不竭之谜

两项研究详细描述了一种新机制，其帮助解释了储存库持续存在的原因。新研究工作揭示了一个谜题：在接受强力治疗、完全终止新病毒生成的HIV感染者体内，当这些长寿的免疫细胞相继死去之时为何数年内他们的感染细胞不会全部消失？

　　

生物通报道  今年的逆转录病毒及伺机感染会议（Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections）已于3月3日-6日在波士顿召开，这项重要的HIV/AIDS会议将主题集中在了一名于出生后4小时即启动抗病毒治疗，至今体内仍未检测到病毒的HIV感染婴儿身上，它为治愈艾滋病带来了新希望。然而在这次会议上这一最令人惊叹的研究发现也遭到了警戒性的忠告，一项研究揭示出了甚至在看似战胜感染之时HIV静静地持续存留于体内的机制，并提出了有关长期服用HIV药物的患者其癌症风险的问题。

来自加州长滩的这名婴儿与去年同一会议上著名的“密西西比婴儿”病例如出一辙。这名现在已经有3岁大的儿童在出生后不久就启动了抗逆转录病毒药物治疗，而现在已经停止治疗23个月仍没有任何的病毒复发迹象。在这一新病例成为纽约时报的头条之时，9个月大的该名儿童仍然在接受治疗。加州大学圣地亚哥分校病毒学家Douglas Richman说：“现在兴奋还为时过早。”

让Richman和其他人如此谨慎的一个原因在于，艾滋病病毒有点类似于核爆炸中生存下来的蟑螂，。HIV可以深藏于细胞内，将它的DNA编制成人类染色体，只要它维持休眠状态就可以逃避药物和免疫攻击。这些潜伏感染细胞池（储存库）可以存活数十年，是试图治愈HIV感染必须铲除的祸根。

在此次会议上，两项研究详细描述了一种新机制，其帮助解释了储存库持续存在的原因（延伸阅读：Cell公布艾滋病研究突破：庞大的HIV原病毒）。新研究工作揭示了一个谜题：在接受强力治疗、完全终止新病毒生成的HIV感染者体内，当这些长寿的免疫细胞相继死去之时为何数年内他们的感染细胞不会全部消失？一种可能性是，一些感染细胞仍然在生成新的HIVs，这些新HIVs成功躲开了抗逆转录病毒药物，并感染处女型细胞（virgin cell），不断地填充这一细胞池。有证据表明，这种情况偶然发生，尤其是在药物难以达到的组织中。但许多的研究人员怀疑这种情况常常发生。他们认为更有可能的解释是，感染细胞自身进行了复制，这一克隆过程被称作为稳态增殖（homeostatic proliferation）。

两项新研究对8名已接受抗逆转录病毒治疗达14年的HIV感染者不同时间点获取的血细胞进行了检测。研究人员确定了2500多种情况下HIV DNA插入的精确位点。

当某人受到HIV感染时，病毒会生成数十亿的自身拷贝，这些拷贝病毒会继续感染新的细胞。在每个新细胞的基因组中，病毒很大程度上随机插入它的遗传物质，因此可以在细胞群数百万个不同的位点中找到病毒DNA。但研究人员发现在长期患者体内情况并非如此。华盛顿大学临床病毒学家Thor Wagner发现在其中三人中，两个或更多细胞内40%的整合位点是相同的。这表明感染细胞正在复制自身，将病毒DNA保留在它的最初整合位点。

Wagner说：“稳态增殖是已存在很长一段时间的一个理论。我们认为这是证实其发生的最好证据。”Rega医学研究所流行病学病毒学家Anne-Mieke Vandamme说：“这些是非常、非常令人兴奋的数据。”

美国国家癌症研究所HIV耐药项目主任Stephen Hughes领导的一个研究小组在5名患者体内差不多发现了相同的事情。“我们看到整合位点并非随机，”Hughes说。事实上，在个体体内，大约一半的感染血细胞其HIV DNA整合在人类DNA中完全相同的位点。

一种自然选择形式或许可以用来解释少数整合位点具有的优势。研究人员认为，如果HIV整合在加速细胞生长——走向癌症第一步——的基因组位点，储存库中的克隆会获得一种进化优势。Hughes研究小组借助一名患者证实了这一点，该名患者相对短的一个癌基因片段中就有15个的整合位点。

尽管越来越多的证据表明长期接受治疗的HIV感染者癌症风险较高，由于年龄、抗逆转录病毒药物和其他混杂因素的影响难以确定其原因。Frenkel说：“我猜想这有可能与HIV感染者患有更多癌症相关，但我们还没有证实这一点。”

Wagner说，两个研究小组的结果对试图清除储存库的“踢出与杀伤”（ kick and kill）策略提出了质疑。一些研究小组正在测试一些药物，旨在加速转录过程，迫使潜在感染细胞生成病毒；他们认为当病毒释放出来之时感染细胞将会死亡，而抗逆转录病毒药物将会清除这些游离的HIVs。Wagner担心这些踢出细胞将只会加大稳态增殖。“我认为需要一些策略来直接靶向这些感染细胞，”他说。

这种癌症联系有可能掌握着一些线索。现在许多的癌症研究尝试选择性地消除癌细胞而不损伤健康细胞，但将这一策略应用于HIV是一个很高的要求。“我还不知道解决方案将会是怎样，”Wagner说。

（生物通：何嫱）

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Cancer Genes Help HIV Persist, Complicating Cure Efforts

Upbeat headlines from a major HIV/AIDS conference* here focused on an HIV-infected baby that started antiviral treatment 4 hours after birth and now has no detectable virus, raising hopes that it has been cured. But perhaps the most eye-opening finding at the meeting struck a cautionary note, revealing how HIV quietly persists in the body even when the infection appears to have been vanquished. That work also raises ominous questions about the risk of cancer in people on HIV drugs long-term.