华人学者PNAS报道阿尔茨海默病新进展

目前，密歇根大学的Yanzhuang Wang课题组，在2014年3月17日的《PNAS》杂志报道称，β淀粉样蛋白积聚，可通过激活cdk5酶（使高尔基体结构磷酸化的蛋白例如GRASP65），触发高尔基体的碎裂。

　　

生物通报道：在阿尔茨海默氏病（Alzheimer’s disease，AD）中，淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）可以被α-，β-，γ-蛋白酶分解；其中β-蛋白酶和γ-蛋白酶的连续作用可使APP被分解产生β淀粉样蛋白（Aβ）。Aβ可以导致脑内老年斑的形成和神经细胞的凋亡，是导致阿尔茨海默病的重要因素。推荐阅读：PNAS：计算机助力淀粉样蛋白沉积疾病研究。

高尔基氏体（Golgi apparatus）在APP运输中发挥关键作用，在AD患者神经细胞中通常高度有序的高尔基体结构会发生碎裂。但是，引起这种缺陷的分子机制，以及对疾病发展的后作用，尚不明确。

目前，密歇根大学的研究人员在2014年3月17日的《PNAS》杂志报道称，β淀粉样蛋白积聚，可通过激活cdk5酶（使高尔基体结构磷酸化的蛋白例如GRASP65），触发高尔基体的碎裂。

研究人员指出，理解这一机制可有助于解码阿尔茨海默氏病患者大脑中的淀粉样斑块形成，这些斑块能够杀死细胞、引起记忆丧失和其他老年痴呆症的症状。研究人员发现了高尔基体碎裂背后的分子过程，并开发了两种技术来“拯救”高尔基体结构。

本文通讯作者Yanzhuang Wang博士早年毕业于南开大学，在海德尔堡大学获博士学位，目前是密歇根大学分子、细胞和发育生物学副教授，他指出：“我们计划将此作为一种策略，来延缓疾病的发展。我们对于‘为什么斑块会在阿尔茨海默氏病中快速形成’有了更好的理解，并开发了一种方法来减缓斑块的形成。”

Wang介绍说，科学家们早就已经认识到，在阿尔茨海默氏病患者神经元中高尔基体变成了碎片，但是直到现在，他们也不知道这种破碎是如何或为什么发生。

高尔基体结构，对于“将分子发送到正确位置以形成一个功能性细胞”具有重要的作用。高尔基体类似于细胞的“邮局”，当高尔基体变的破碎时，它就像一个失控的“邮局”，将“包裹”发送到错误的位置，或根本就不发送它们。

密歇根大学的研究人员发现，β淀粉样蛋白质肽的积聚——形成杀死阿尔茨海默氏病患者脑细胞的主要罪魁祸首，可通过激活一种称为cdk5的酶，触发高尔基体碎裂，这种酶能够修饰高尔基体结构蛋白（如GRASP65）。

Wang及其同事通过两种方式来拯救高尔基体结构：要么抑制cdk5，要么表达GRASP65的一个突变（其不能被cdk5修改）。这两种救援措施能够使有害β淀粉样蛋白的分泌降低大约80%。

Wang指出，下一步的研究是，探究是否可以在小鼠模型中延缓或逆转高尔基体破碎。他们将与U-M健康系统的密歇根阿尔茨海默氏病中心合作，进一步开展相关研究。（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Aβ-induced Golgi fragmentation in Alzheimer’s disease enhances Aβ production
Abstract：Golgi fragmentation occurs in neurons of patients with Alzheimer’s disease (AD), but the underlying molecular mechanism causing the defects and the subsequent effects on disease development remain unknown. In this study, we examined the Golgi structure in APPswe/PS1∆E9 transgenic mouse and tissue culture models. Our results show that accumulation of amyloid beta peptides (Aβ) leads to Golgi fragmentation. Further biochemistry and cell biology studies revealed that Golgi fragmentation in AD is caused by phosphorylation of Golgi structural proteins, such as GRASP65, which is induced by Aβ-triggered cyclin-dependent kinase-5 activation. Significantly, both inhibition of cyclin-dependent kinase-5 and expression of nonphosphorylatable GRASP65 mutants rescued the Golgi structure and reduced Aβ secretion by elevating α-cleavage of the amyloid precursor protein. Our study demonstrates a molecular mechanism for Golgi fragmentation and its effects on amyloid precursor protein trafficking and processing in AD, suggesting Golgi as a potential drug target for AD treatment.