PNAS揭示癌细胞免疫逃逸新机制

免疫系统在靶向破坏癌细胞中起着极其重要的作用。然而，肿瘤细胞非常的聪明，它们进化出了一些途径来逃避免疫检测。来自Moffitt癌症中心的一个研究人员合作小组，近期发现了肺癌细胞阻挡自然杀伤细胞（NK细胞）检测的一种新机制。

　　

生物通报道  免疫系统在靶向破坏癌细胞中起着极其重要的作用。然而，肿瘤细胞非常的聪明，它们进化出了一些途径来逃避免疫检测（延伸阅读：中山大学****Hepatology解析癌症逃逸机制）。来自Moffitt癌症中心的一个研究人员合作小组，近期发现了肺癌细胞阻挡自然杀伤细胞（NK细胞）检测的一种新机制。

NK细胞是人体免疫系统的第一道防线，它可以找到并摧毁病毒感染的细胞。此外，NK细胞与机体的肿瘤和免疫调节功能密切相关，也能广泛识别、迅速溶解、杀伤、摧毁癌细胞。然而，肿瘤细胞生成大量的TGF-β蛋白可抑制NK细胞的活性。

Moffitt癌症中心教育与培训中心副主任Julie Y. Djeu博士领导研究小组，发现肿瘤细胞生成的TGF-β导致NK细胞生了高水平的microRNA-183 (miR-183)分子。MicroRNAs是基因表达的一类重要调控因子。它们结合到RNA遗传元件上，靶向破坏RNA。科学家们早在本世纪初就发现一些microRNAs可以导致癌症形成。

Djeu实验室报告称，miR-183结合到合成DAP12蛋白的RNA上，导致NK细胞中DAP12水平显著降低。DAP12在激活NK细胞细胞毒信号通路中起关键作用；因此，NK细胞中DAP12水平降低导致其靶向肿瘤细胞的能力下降。
   
研究人员通过研究肺癌组织证实了他们的观察结果。他们发现在正常组织中NK细胞具有中度到高水平的DAP12；而处于肿瘤内部或周围的NK细胞DAP12水平显著降低。

Djeu解释说：“目前才刚刚开始探索microRNAs的世界，尤其是在癌细胞中确定它们控制了什么。在癌症中microRNAs有可能是如何拦截免疫细胞的还不为人所知，我们提供了癌细胞利用miR-183通过一种关键途径抑制免疫细胞功能的新见解。”

在美国肺癌导致了大多数的癌症相关死亡，研究人员一直在寻找一些新的细胞靶点以提高生存率。抑制TGF-β并不理想，因为它对于正常细胞过程至关重要。Moffitt癌症中心的科学家们认为，靶向肺癌患者体内的TGF-β-miR183-DAP12信号通路来激活免疫系统、杀死癌细胞也许是行得通的。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

TGF-β–inducible microRNA-183 silences tumor-associated natural killer cells

Transforming growth factor β1 (TGF-β), enriched in the tumor microenvironment and broadly immunosuppressive, inhibits natural killer (NK) cell function by yet-unknown mechanisms. Here we show that TGF-β–treated human NK cells exhibit reduced tumor cytolysis and abrogated perforin polarization to the immune synapse. This result was accompanied by loss of surface expression of activating killer Ig-like receptor 2DS4 and NKp44, despite intact cytoplasmic stores of these receptors. Instead, TGF-β depleted DNAX activating protein 12 kDa (DAP12), which is critical for surface NK receptor stabilization and downstream signal transduction. Mechanistic analysis revealed that TGF-β induced microRNA (miR)-183 to repress DAP12 transcription/translation. This pathway was confirmed with luciferase reporter constructs bearing the DAP12 3′ untranslated region as well as in human NK cells by use of sense and antisense miR-183. Moreover, we documented reduced DAP12 expression in tumor-associated NK cells in lung cancer patients, illustrating this pathway to be consistently perturbed in the human tumor microenvironment.