Nature细说凋亡细胞的解体

【字体: 时间:2014年03月21日 来源:生物通

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  在凋亡过程中,细胞会发生解体形成细胞膜包裹的凋亡小体。现在科学家们发现,这一过程受到一种通道蛋白的控制,而抗生素能够解除这种控制。这项突破性研究于三月十九日发表在Nature杂志上。

  

生物通报道:在凋亡过程中,细胞会发生解体形成细胞膜包裹的凋亡小体。现在科学家们发现,这一过程受到一种通道蛋白的控制,而抗生素能够解除这种控制。这项突破性研究于三月十九日发表在Nature杂志上。

细胞凋亡是一个重要的正常生命过程。人们已经广泛研究了触发细胞凋亡的分子机制,但还不了解细胞解体的调控过程。Poon等人向人们展示,在凋亡细胞的解体过程中细胞膜通道蛋白Pannexin 1 (PANX1)起到了核心作用。此外他们还意外地发现,抗生素能够抑制PANX1的活性。凋亡与抗生素看起来是两个完全不相干的领域,而PANX1成为了它们之间的桥梁。

PANX1通道是跨越细胞膜的复杂结构,控制着大量生物活性分子的进出。PANX1最著名的作用是控制ATP的释放。此前有研究显示,PANX1通道会在细胞凋亡过程中开启,释放出ATP。而这种释放能诱使吞噬细胞前来,吞食和消化凋亡细胞及其组分。PANX1通道的开启很好观测,因为荧光DNA结合染料(如TO-PRO-3)能够经由这些通道进入细胞。

研究人员通过观察人类凋亡细胞对TO-PRO-3的摄取,对PANX1通道的活性进行了监控。他们利用这一系统对小分子文库进行筛选,结果发现抗生素曲伐沙星(trovafloxacin)可成为PANX1通道的强效抑制剂。研究人员指出,这种抑制作用不依赖于凋亡过程。

随后,研究人员利用曲伐沙星对PANX1通道进行了深入研究。他们发现,PANX1通道不仅能够调控凋亡细胞的ATP释放,也控制着凋亡小体的形成。凋亡小体是凋亡细胞解体时形成的,是一些包裹着细胞碎片的膜结构。

当曲伐沙星抑制PANX1通道时,凋亡小体的数量大增,而细胞解体出现异常。在这种情况下,凋亡细胞会生出一种被称为apoptopodia的丝状结构,阻止凋亡早期出现的细胞膜小泡解离。当PANX1通道活性正常时,这些丝状结构就不会出现。

凋亡小体包含着多种不同的成分,例如DNA、细胞核碎片、细胞器、多种蛋白和分子等。迄今为止,人们还不清楚这种结构为何出现。虽然凋亡小体会很快被吞噬细胞吞食,但其实吞噬细胞也能有效吞食完整的凋亡细胞。事实上,并不是所有的凋亡细胞都会发生解体,形成凋亡小体。

也许吞噬细胞分解凋亡小体的效率更高,或者凋亡小体还具有一定的生物学功能。组织中的细胞凋亡推动了新旧细胞的更替,可能凋亡小体会将其中的活性成分贡献给细胞的再生过程。而这项研究中的PANX1通道,有望成为解决这些问题的突破口。(推荐阅读:Nature子刊:抗癌效果与自噬有关

 

生物通编辑:叶予

生物通推荐原文摘要:

Unexpected link between an antibiotic, pannexin channels and apoptosis

Plasma membrane pannexin 1 channels (PANX1) release nucleotide find-me signals from apoptotic cells to attract phagocytes. Here we show that the quinolone antibiotic trovafloxacin is a novel PANX1 inhibitor, by using a small-molecule screen. Although quinolones are widely used to treat bacterial infections, some quinolones have unexplained side effects, including deaths among children. PANX1 is a direct target of trovafloxacin at drug concentrations seen in human plasma, and its inhibition led to dysregulated fragmentation of apoptotic cells. Genetic loss of PANX1 phenocopied trovafloxacin effects, revealing a non-redundant role for pannexin channels in regulating cellular disassembly during apoptosis. Increase in drug-resistant bacteria worldwide and the dearth of new antibiotics is a major human health challenge. Comparing different quinolone antibiotics suggests that certain structural features may contribute to PANX1 blockade. These data identify a novel linkage between an antibiotic, pannexin channels and cellular integrity, and suggest that re-engineering certain quinolones might help develop newer antibacterials.

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