凋亡or坏死?Science揭示细胞死亡命运操控子

【字体: 时间:2014年03月24日 来源:生物通

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  在3月21日《科学》(Science)杂志上的一篇新研究论文中,来自美国基因泰克公司(Genentech)的研究人员阐明了两种细胞死亡机制是如何发生交集的,并发现破坏其中一个过程会导致令人惊讶的结果——让细胞死于另一种形式。

  

生物通报道  程序性坏死(Programmed necrosis),或称坏死性凋亡(necroptosis),是在许多炎症性疾病如先天抗病毒反应和动脉粥样硬化中起重要作用的一种细胞死亡形式。这一过程以细胞肿胀,最终破裂释放内容物到环境中触发炎症为特征(延伸阅读:厦大韩家淮Cell Res聚焦坏死性凋亡因子 )。最初人们认为坏死性凋亡是对非特异性压力产生的一种非调控性反应。现在了解到其受到与凋亡(apoptosis)调控有交集的一些信号通路控制。凋亡是一种特征明确的程序性细胞死亡机制,其相对干净,不会触发任何的炎症反应。确定细胞屈从于其中一种细胞死亡形式的机制,有可能引导开发出针对急性和慢性疾病的新治疗策略。

在3月21日《科学》(Science)杂志上的一篇新研究论文中,来自美国基因泰克公司(Genentech)的研究人员阐明了两种细胞死亡机制是如何发生交集的,并发现破坏其中一个过程会导致令人惊讶的结果——让细胞死于另一种形式。

在凋亡过程中,细胞响应TNFR家族成员——“死亡受体”激活内部蛋白酶caspases摧毁自身。坏死性凋亡则依赖于受体相互作用蛋白激酶RIPK1和RIPK3。这些酶可以响应TNFR、Toll样受体TLR3、TLR4以及T细胞抗原受体(TCR)。当某些凋亡机制蛋白caspase 8或其激活子Fadd受到抑制时,细胞对坏死性凋亡敏感。当缺乏活化caspase 8时,RIPK1磷酸化并激活RIPK3,RIPK3转而磷酸化MLKL蛋白导致质膜破裂,细胞坏死。

一些小鼠研究表明遗传失活RIPK3可以纠正组织特异性Fadd或caspase 8缺陷引起的许多炎症性疾病。同样,在缺失RIPK3的小鼠中由药物或缺血-再灌注触发的损伤诱导性炎症得到改善。这些结果指明了抑制RIPK3的激酶功能是针对急性和慢性炎症性疾病一种有潜力的治疗策略。
 
为了验证这一治疗方法的可行性,基因泰克公司的Kim Newton等通过在RIPK3的161位点用天冬酰胺替换天冬氨酸(RIPK3-D161N)构建出了表达丧失酶活性RIPK3的遗传工程小鼠。令人惊讶的是,缺失RIPK3小鼠活着,表达RIPK3-D161N因卵黄囊异常脉管发育而死于孕中期。这一表型让人联想到缺失Fadd或caspase 8的小鼠。在胚胎发育过程中缺失Fadd或caspase 8会死于广泛坏死,RIPK3-D161N小鼠死亡则是由广泛的caspase依赖性的凋亡引起。

对此,Newton等提供了一种解释:RIPK3可有可能通过磷酸化并失活一种底物,阻止了Fadd-caspase 8-RIPK1-RIPK3死亡诱导复合体组装,由此阻碍了凋亡诱导的细胞死亡。而失活的RIPK3形式(D161N)通过发生构象改变促进这一复合体组装而刺激了凋亡。因此,尽管重叠的一组蛋白:Fadd、caspase 8、RIPK1和RIPK3参与了坏死性凋亡和RIPK3-D161N诱导的凋亡,驱动这两种细胞死亡反应的分子机制并不相同。

尽管RIPK3最初被确定为凋亡的诱导因子,有令人信服的证据表明RIPK3没有参与死亡受体诱导的凋亡。Newton等证实除开这一机制,RIPK3实际上发挥了凋亡调控因子作用。从这一意义上说,RIPK3生物学等于是兜了个圈又回到了原地。确定RIPK3依赖性凋亡的诱导机制,以及它是否发挥独特的生理功能是一个挑战。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

Activity of Protein Kinase RIPK3 Determines Whether Cells Die by Necroptosis or Apoptosis

Receptor-interacting protein kinase 1 (RIPK1) and RIPK3 trigger pro-inflammatory cell death termed “necroptosis.” Studies with RIPK3-deficient mice or the RIPK1 inhibitor necrostatin-1 suggest that necroptosis exacerbates pathology in many disease models. We engineered mice expressing catalytically inactive RIPK3 D161N or RIPK1 D138N to determine the need for the active kinase in the whole animal. Unexpectedly, RIPK3 D161N promoted lethal RIPK1- and caspase-8–dependent apoptosis. In contrast, mice expressing RIPK1 D138N were viable and, like RIPK3-deficient mice, resistant to tumor necrosis factor (TNF)–induced hypothermia. Cells expressing RIPK1 D138N were resistant to TNF-induced necroptosis, whereas TNF-induced signaling pathways promoting gene transcription were unperturbed. Our data indicate that the kinase activity of RIPK3 is essential for necroptosis but also governs whether a cell activates caspase-8 and dies by apoptosis.

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