《Aging Cell》:一种天然植物成分可防御老年痴呆症

在最近的《Aging Cell》杂志上发表的一项研究中，美国萨克生物研究学院的科学家们发现，非瑟酮（Fisetin）——在水果和蔬菜中发现的天然化学物质，在老年痴呆症小鼠模型中，似乎能够阻止伴随老年痴呆症而出现的记忆丧失。这项新发现提出了一种独立于靶定淀粉样蛋白之外、治疗AD症状的方法。

　　

生物通报道：阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD，老年痴呆症）是最常见的痴呆症类型，是美国十大死因中唯一没有开发出预防措施的一种疾病。尽管老年痴呆症历来被认为与淀粉样β蛋白和tau蛋白沉积有关，但越来越多的证据表明，它涉及到多个细胞系统的中断。因此，仅通过一个单一的靶标很难给老年痴呆症患者带来明显的益处。另一种可选择的途径是，发现与这种疾病相关、具有多种生物活性的分子。Fisetin（漆黄素、非瑟酮）是一种小的口服活性分子，可作用于老年痴呆症有关的很多目标通路。

目前，美国萨克生物研究学院的科学家们发现，非瑟酮——在水果和蔬菜（从草莓到黄瓜）中发现的化学物质，在AD小鼠模型中，似乎能够阻止伴随AD而出现的记忆丧失。在对正常出现AD症状、出生后不到一年的小鼠的实验中，每日剂量的非瑟酮能够阻止进行性记忆丧失和学习障碍。然而，这种药物并没有改变淀粉样蛋白斑块在大脑内的形成，这种蛋白的积累通常能够导致老年痴呆症。这项新发现提出了一种独立于靶定淀粉样蛋白之外、治疗AD症状的方法。

萨克生物研究学院细胞神经生物学实验室的高级研究员Pamela Maher指导了这项研究，她说：“我们已经证明，非瑟酮可以改善正常动物的记忆。在这里，我们所展现的是，它对有AD倾向的动物也有影响。”

十多年前，Maher发现，非瑟酮有助于保护大脑中的神经元免受衰老对其产生的影响。后来，她和她的同事们在分离的细胞培养物和小鼠研究中，探寻这种化合物如何对大脑细胞产生抗氧化剂和抗炎影响。最近，他们发现，非瑟酮能够打开一个已知参与记忆的细胞通路。Maher说：“我们意识到，非瑟酮具有很多特性，我们认为这些特性可能对老年痴呆症有益。”

因此，Maher与细胞神经生物学实验室负责人Dave Schubert合作，致力于一组携带两个AD相关基因突变的小鼠。研究人员选取了这些小鼠的一小部分，它们只有3个月大，开始在小鼠食物中添加非瑟酮。随着老鼠年龄的增大，研究人员利用水迷宫试验，检测它们的记忆和学习能力。到9个月大时，没有口服非瑟酮的老鼠在水迷宫试验中开始表现地更差。然而，每日摄入该化合物的老鼠，在9个月和1岁时的表现都像正常老鼠一样好。Maher说：“即使随着疾病的进展，非瑟酮也能继续阻止症状的发生。”

接下来，Maher的研究团队与加利福尼亚大学圣地亚哥分校的科学家们合作，检测了每日服用和未服用非瑟酮的小鼠大脑中不同分子的水平。在出现AD症状的小鼠中，他们发现，参与细胞炎症的通路被打开。在已摄入非瑟酮的小鼠中，这些通路被抑制，抗炎性分子反而却存在。尤其是一个蛋白——称为p35，当小鼠摄入非瑟酮时，这个蛋白被阻断，不能分裂成较短版本。P35的较短版本已知能够打开和关闭很多其他的分子通路。这项研究结果发表在最近的《Aging Cell》杂志上。

针对分离组织的研究暗示，非瑟酮也可能减少影响AD患者大脑的淀粉样斑块数量。然而，这个观察结果并没有得到小鼠研究的支持。Maher说：“非瑟酮并不影响斑块。它似乎在其他途径起作用，而这些途径在过去并没有被作为治疗靶标进行认真的研究。”

接下来，Maher的研究团队希望了解，非瑟酮如何影响记忆的更多分子细节，包括是否有p35之外的靶标。Maher说：“很可能，像这样具有一个以上靶标的化合物，对治疗老年痴呆症是最有效的。因为AD是一种复杂的疾病，有很多事情出了错。”

他们也计划开发新的研究来探究“非瑟酮剂量的时间选择，是否会影响其对老年痴呆症的影响”。Maher解释说：“我们使用的模型是一种预防模型。我们在小鼠出现任何记忆丧失之前，开始对它们给药。但显然人类患者不会在他们出现记忆问题之前就去看医生。”因此她说，这项探索研究的下一步是进行临床试验，以检测一旦出现记忆下降，非瑟酮是否能够逆转这个过程。（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Modulation of p25 and inflammatory pathways by fisetin maintains cognitive function in Alzheimer's disease transgenic mice
Abstract: Alzheimer's disease (AD) is the most common type of dementia. It is the only one of the top ten causes of death in the USA for which prevention strategies have not been developed. Although AD has traditionally been associated with the deposition of amyloid β plaques and tau tangles, it is becoming increasingly clear that it involves disruptions in multiple cellular systems. Therefore, it is unlikely that hitting a single target will result in significant benefits to patients with AD. An alternative approach is to identify molecules that have multiple biological activities that are relevant to the disease. Fisetin is a small, orally active molecule which can act on many of the target pathways implicated in AD. We show here that oral administration of fisetin to APPswe/PS1dE9 double transgenic AD mice from 3 to 12 months of age prevents the development of learning and memory deficits. This correlates with an increase in ERK phosphorylation along with a decrease in protein carbonylation, a marker of oxidative stress. Importantly, fisetin also reduces the levels of the cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5) activator p35 cleavage product, p25, in both control and AD brains. Elevated levels of p25 relative to p35 cause dysregulation of Cdk5 activity leading to neuroinflammation and neurodegeneration. These fisetin-dependent changes correlate with additional anti-inflammatory effects, including alterations in global eicosanoid synthesis, and the maintenance of markers of synaptic function in the AD mice. Together, these results suggest that fisetin may provide a new approach to the treatment of AD.