《Cell Cycle》综述：衰老和长寿的遗传学和表观遗传学

最近的《Cell Cycle》杂志发表了一篇衰老和长寿的遗传学和表观遗传学综述，作者进行了遗传学和表观遗传学机制的综合分析并表明，大多数参与寿命调节的基因、遗传学和表观遗传学机制，都与应激反应具有高度连通性和密切关系。此外，本研究小组首次对衰老相关的基因，进行了一项政府研究资助的综合分析。

　　

生物通报道：自从文明出现以来，人们都在寻找长寿的线索，并试图延长人类的寿命。仅在过去的20年里，随着基因测序、表观遗传学分析的进步以及政府投入的增加，这个领域经历了快速的知识扩张，使科学家们能够开发出综合模型和提出衰老理论。虽然科学家对此存在很大的争议，进化论仍是这个领域的主导。这些理论可预测某些基因的存在，这些基因在生命早期可提供选择优势，对以后的寿命（拮抗基因多效性理论）或长寿保险基因（一次性体细胞理论）具有不利的影响。事实上，人类和动物遗传学研究正逐渐发现一些新基因——衰老基因，当它们过度表达和突变时会延长寿命。此外，有研究正在确认的遗传学和表观遗传学机制，对寿命也具有积极的影响。衰老基因被归类为寿命调节因子、介质、效应因子、管家基因、参与线粒体功能的基因、调节细胞衰老和凋亡的基因。

本文第一作者及通讯作者、俄罗斯科学院生物研究所衰老研究实验室主任Alexey Moskalev教授称：“突变和表突变对于预期寿命以及衰老速度影响的研究，扩大了潜在的药理学和基因治疗靶点范围，也扩大了衰老相关病症治疗的生物标记物的范围。”

该科学家小组进行了遗传学和表观遗传学机制的综合分析并表明，大多数参与寿命调节的基因、遗传学和表观遗传学机制，都与应激反应具有高度连通性和密切关系。此外，本研究小组首次对衰老相关的基因，进行了一项政府研究资助的综合分析。为了更好地了解衰老遗传学的总趋势，研究人员利用International Aging Research Portfolio（IARP）系统以及NCBI PubMed系统，收集了长寿基因的资金资助和引文信息。
 
资金资助分析得出了有趣的结论。衰老遗传学科学是一个相对较新的领域。1979年研究人员发现了P53，1987年认为它与衰老有关。平均而言，表2中的基因是在21年前被发现，在第一次引用和第一次以“衰老”引用之间花费了9.7年。研究衰老相关基因的资金金额大约超过了85亿美金，超过195,000次引用，最多的研究资金被用于反应应激相关的基因。平均大约有7.4%的研究经费都花在“衰老”相关的项目中。每次引用的平均资金投入超过了43,900美元。最大数额的资助被用于研究一个与衰老相关的单一基因，为1.95亿美元，这表明所有资助资金中有少于5%被用于p53基因研究。SIRT1和同系物是唯一花费超过1亿资金分析其在衰老中作用的基因，只有少于14%的资助资金被用于非衰老相关的项目上。大多数衰老和长寿相关基因，都与其他生物学过程有关，大部分资助资金和引用这些基因的出版物，也与衰老之外的研究领域相关。延伸阅读：三篇论文深入了解衰老带来的神经元变化。

英国生物老年学（Biogerontology）研究基金会理事Alex Zhavoronkov博士称：“大多数科学家依靠已发表的研究资料和学术会议来跟踪他们研究领域的进展，已发表的research grant abstracts和associated metadata中编入了大量的知识。对于政府资助资金和相关出版物的综合性分析表明，衰老研究是一个新兴的领域，花费在衰老和寿命相关基因中的研究经费，只有一小部分真正被用来进行衰老研究。”

研究小组还进行了衰老和寿命相关基因的信号通路分析，表明大多数衰老基因是反应应激通路的成员，确证了遗传学“长寿程序（longevity program）”的理论。一般来说，基因——长寿程序的调控因子，可抑制温和的应激反应和突变，使一些通路的效率降低，产生延长寿命的效果。寿命效应基因的轻微超表达，涉及对DNA、蛋白质或其它细胞损伤的应激反应，可延长寿命。而适度的应激，通过刺激寿险基因的表达和促进防止或消除误差，可诱导“长寿程序”，慢性或急性的应激暴露可损耗防御机制，从而加速衰老。衰老前和抗衰老基因决定过程，存在于有机体系统的所有层面——从分子到系统（新陈代谢、内分泌、免疫和细胞间通信）。它们的多层次组织、各层次的相互渗透、定期和随机因素的结合，使衰老过程成为一个分形过程。（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Genetics and epigenetics of aging and longevity
Abstract: Evolutionary theories of aging predict the existence of certain genes that provide selective advantage early in life with adverse effect on lifespan later in life (antagonistic pleiotropy theory) or longevity insurance genes (disposable soma theory). Indeed, the study of human and animal genetics is gradually identifying new genes that increase lifespan when overexpressed or mutated: gerontogenes. Furthermore, genetic and epigenetic mechanisms are being identified that have a positive effect on longevity. The gerontogenes are classified as lifespan regulators, mediators, effectors, housekeeping genes, genes involved in mitochondrial function, and genes regulating cellular senescence and apoptosis. In this review we demonstrate that the majority of the genes as well as genetic and epigenetic mechanisms that are involved in regulation of longevity are highly interconnected and related to stress response.