《PLOS Genetics》：华人学者参与发现亨廷顿氏病治疗新靶点

　　

生物通报道：在2014年2月27日的《PLOS Genetics》杂志发表的一项研究发现，有些miroRNA在亨廷顿氏病患者中出现了高度表达，它们可能是这种疾病治疗的一个新靶点。

    亨廷顿氏病（Huntington's disease，HD）是一种遗传性疾病，导致大脑的某些神经细胞破坏掉。亨廷顿氏病患者出生时就带有缺陷的基因，但症状通常在中年前不会出现，一般在30岁到50岁之间被诊断为亨廷顿氏病。在1993年，亨廷顿被确认为识单基因突变引起的疾病。亨廷顿氏病的早期症状有可能包括不受控制地运动、动作笨拙和平衡问题。后期的症状是失去走路、说话和吞咽的能力，有些患者连家人都不能认出来。目前还没有治愈方法，药物可以帮助控制一些症状，但不能减缓或阻止疾病。

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    目前，波士顿大学医学院（BUSM）、麻省理工学院、麻省综合医学和西奈山医学院的研究人员，在2014年2月27日的《PLOS Genetics》杂志发表的一项研究，对于基因对亨廷顿氏病可能产生的影响，提出了全新的见解。研究发现，编译在人类基因组DNA中的特殊小RNA片段（miroRNA或miRNA）在HD患者体内高度表达。miroRNA非常重要，因为它们能够调节基因的表达。研究人员指出，这些miroRNA在HD患者中以更高的数量存在，可能是与疾病有关的神经功能下降的一个因素，因此，它们可能是HD治疗的一个合适靶点。

    研究人员检测了21份尸检脑样本：其中12份来自HD患者，另外9份则不患HD。研究人员对这些脑组织进行了基因测序分析，包括确定大脑中所有miroRNA的数量，及它们的相应基因或信使RNA（mRNA）相对物。研究人员将测序信息与一项描述HD基因变异的遗传学研究结合起来。同时，他们还收集了临床神经学信息，包括当HD症状出现时患者的年龄以及这些患者的存活时间。

    根据这些分析，研究人员发现，有四种miRNA在HD患者大脑中的表达数量增加，miRNA的数量与疾病状况有密切关系。发病年龄越早以及患者死亡的年龄越小，大脑细胞中miRNA的数量就越高。

    本文的第一作者、BUSM神经学教授Richard Myers指出，这些miRNA调节的基因也具有增高的水平，表明这些基因发生了表达，并且这些基因产物可能是脑细胞内储备和将来使用的靶标。当他们用实验方法提高了这些microRNA在模型（复制HD条件而设计）神经细胞中的表达时，细胞的寿命更长，表明这些microRNA可能会促进细胞的存活。研究人员得出结论：这些基因可能是HD治疗的新靶点。

    根据研究人员介绍，这些miRNA序列在HD患者中具有更高的水平（有一些在正常患者大脑中是检测不到的），从而使它们成为HD表达生物标志物的理想靶点。Myers补充道：“如果我们也能在大脑组织外部发现这种miRNA，例如血液中，那么，可以用它作为疾病严重程度的一种廉价的无创性评价，也可用于评价HD临床试验中治疗的效果。如果HD患者体内的miRNA能够被量化，那么这个数字可以使我们深刻理解可能的发病年龄，或患者的预期寿命，而目前的遗传学检测并不能提供这些预测。”

    波士顿大学医学院的陈江帆也是共同作者之一。陈江帆博士1983年毕业于温州医学院医学系；1986年获第三军医大学硕士学位；1993年获第三军医大学博士学位；于1992年获得美国宾夕法尼亚医学院博士学位，并在纽约州立大学石溪分校和哈佛大学医学院进行博士后研究。1997年起，先后任哈佛大学医学院神经系讲师、助理教授。2003年至今担任波士顿大学医学院神经系副教授，分子神经药理学实验室主任。

    美国麻省理工学院的翁志萍教授也参与了这项研究。翁志萍早年毕业于中国科技大学，1997年获得美国波士顿大学医学工程博士学位，翁志萍博士在2003年，她毕业六年以后，获聘麻省大学医学院终身副教授，她由博士毕业到成为终身副教授所花费的时间要远远少于平均值。当时，她也以32岁的年龄成为波士顿大学历史上最年轻的具有终身职称的教授之一。（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
MicroRNAs Located in the Hox Gene Clusters Are Implicated in Huntington's Disease Pathogenesis
Abstract：Transcriptional dysregulation has long been recognized as central to the pathogenesis of Huntington's disease (HD). MicroRNAs (miRNAs) represent a major system of post-transcriptional regulation, by either preventing translational initiation or by targeting transcripts for storage or for degradation. Using next-generation miRNA sequencing in prefrontal cortex (Brodmann Area 9) of twelve HD and nine controls, we identified five miRNAs (miR-10b-5p, miR-196a-5p, miR-196b-5p, miR-615-3p and miR-1247-5p) up-regulated in HD at genome-wide significance (FDR q-value<0.05). Three of these, miR-196a-5p, miR-196b-5p and miR-615-3p, were expressed at near zero levels in control brains. Expression was verified for all five miRNAs using reverse transcription quantitative PCR and all but miR-1247-5p were replicated in an independent sample (8HD/8C). Ectopic miR-10b-5p expression in PC12 HTT-Q73 cells increased survival by MTT assay and cell viability staining suggesting increased expression may be a protective response. All of the miRNAs but miR-1247-5p are located in intergenic regions of Hox clusters. Total mRNA sequencing in the same samples identified fifteen of 55 genes within the Hox cluster gene regions as differentially expressed in HD, and the Hox genes immediately adjacent to the four Hox cluster miRNAs as up-regulated. Pathway analysis of mRNA targets of these miRNAs implicated functions for neuronal differentiation, neurite outgrowth, cell death and survival. In regression models among the HD brains, huntingtin CAG repeat size, onset age and age at death were independently found to be inversely related to miR-10b-5p levels. CAG repeat size and onset age were independently inversely related to miR-196a-5p, onset age was inversely related to miR-196b-5p and age at death was inversely related to miR-615-3p expression. These results suggest these Hox-related miRNAs may be involved in neuroprotective response in HD. Recently, miRNAs have shown promise as biomarkers for human diseases and given their relationship to disease expression, these miRNAs are biomarker candidates in HD.