《PLOS Pathogens》报道HIV抗逆转录病毒疗法新进展

　　

生物通报道：理论和实验均证明，HIV能够直接在细胞与细胞之间进行传播，一些抗HIV药物似乎不能有效对抗以这种方式传播的HIV病毒，这些发现引起了很多问题和关注。2014年2月27日发表在《PLOS Pathogens》上的一项最新研究，检验了一组抗HIV药物抑制病毒细胞间传播的能力。研究结果揭示了不同药物之间的差异，解释了抗逆转录病毒疗法（anti-retroviral therapy，ART）为何以及如何发挥作用，对预防病毒耐药性以及有效抗HIV的新药开发具有很大的影响。

    在这项研究中，美国耶鲁大学的研究人员建立了一套实验系统，可以测量HIV非细胞传播和细胞间直接传播的效率，并直接比较分析了这两种传播方式。无细胞传播是指，新的病毒颗粒从一个细胞出芽，然后经过细胞之间的空间，发现一个靶细胞，然后结合上去，随后引起感染。细胞间直接传播包括：通过一种所谓的病毒学突触（virological synapse）——病毒颗粒和细胞的HIV进入点的组织接触区，感染细胞和未干扰细胞之间密切接触。

    研究人员在两种病毒传播情况中，系统检测了抗HIV药物的效率，包括6种不同的核苷类逆转录酶抑制剂（nucleoside analog reverse transcriptase inhibitors，NRTIs），4种非核苷类逆转录酶抑制剂（non-nucleoside analog reverse transcriptase inhibitors，NNRTIs），4种进入抑制剂（entry inhibitors，ENT-Is）和4种蛋白酶抑制剂（proteinase inhibitors，PIs）。他们发现，虽然一些NRTIs在细胞间传播期间不能有效地抑制病毒，但NNRTIs、ENT-Is和PIs仍然非常有效。当研究人员将两种非活性NRTIs结合起来时，在细胞间传播期间它们重新获得了强大的抗逆转录病毒活性。

    在细胞间传播期间，靶细胞附近有很多更具传染性的病毒颗粒，能够提高“感染复数”（multiplicity of infection，MOI），即限定空间内传染病毒颗粒数量与靶细胞数量的比例。在实验中，当研究人员通过在无细胞传播中往空间添加更多病毒来改变MOI时，他们发现，这些不同的药物的表现就像在细胞间传播时添加一样，例如单独一些NRTIs，在抑制病毒时无效。在这些情况下，需要较高的药物浓度来抑制病毒颗粒的数量上升。然而，当两种这样的药物组合时，它们就再度变得有效。

   这些结果解释了ART方案（例如，2种NRTIs加上1种NNRTI或PI）如何能够抑制HIV，即使一些或大部分病毒传播通过细胞间的直接接触发生。然而，研究人员也告诫说，如果患者不按照规定服用所有的药物，那么细胞间传播可以引起耐药病毒的风险。

    由于能够有效地抑制病毒突触上的高的局部MOI，所以能够在细胞间传播期间抑制HIV的所有药物都是有效的，因此，研究人员认为“高效的药物方案，无论是单独还是联合疗法，必须表现MOI独立性”。他们继续提出，“检测抗逆转录病毒抑制剂对抗MOI增长的有效性，为在临床试验之前筛选现有的药物和新药以及未来的药物组合，提供了一种简单的试验和一个有价值的工具”。（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Highly Active Antiretroviral Therapies Are Effective against HIV-1 Cell-to-Cell Transmission
Abstract：HIV-1 cell-to-cell transmission allows for 2–3 orders of magnitude more efficient viral spread than cell-free dissemination. The high local multiplicity of infection (MOI) observed at cell-cell contact sites may lower the efficacy of antiretroviral therapies (ART). Here we test the efficacy of commonly used antiretroviral inhibitors against cell-to-cell and cell-free HIV-1 transmission. We demonstrate that, while some nucleoside-analog reverse transcriptase inhibitors (NRTI) are less effective against HIV-1 cell-to-cell transmission, most non-nucleoside-analog reverse transcriptase inhibitors (NNRTI), entry inhibitors and protease inhibitors remain highly effective. Moreover, poor NRTIs become highly effective when applied in combinations explaining the effectiveness of ART in clinical settings. Investigating the underlying mechanism, we observe a strict correlation between the ability of individual drugs and combinations of drugs to interfere with HIV-1 cell-to-cell transmission, and their effectiveness against high viral MOIs. Our results suggest that the ability to suppress high viral MOI is a feature of effective ART regimens and this parameter should be considered when designing novel antiviral therapies.