Nature子刊：揭示组蛋白的运输列车

　　

生物通报道  DNA及其结构每次随着我们的细胞分裂而进行复制。组蛋白是这一结构的关键构件，包含着调控我们基因的重要信息。丹麦的研究人员现在揭示了，我们细胞中的一种酶控制将组蛋白可靠及高速地传送至DNA复制中心的机制。这一穿梭机制对于维持我们基因的正常功能以及防止疾病至关重要。研究结果发表在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

由来自哥本哈根大学生物技术研究及创新中心（BRIC）和南丹麦大学的研究人员组成的一个跨学科研究小组，发现这一细胞运输机制能够进行快速及细微地调整，他们将之比作是亚洲的高速列车（延伸阅读：任兵教授Cell新综述：绘制人类表观基因组图谱 ）。

Ilnaz Klimovskaia说：“利用先进的实验室技术，我们揭示了我们细胞中一种叫做TLK1的酶是如何调控将组蛋白运输至DNA复制中心的。这样专门供应组蛋白对于我们细胞分裂之时维持基因组结构至关重要。”

新研究结果表明，TLK1控制了Asf1分子的活性。Asf1作为一列货运列车将组蛋白运输到了细胞分裂之时DNA的复制之所——我们的细胞核处。TLK1的酶活性使Asf1转变为一列快速列车，能够精确、快速、及时地将组蛋白运输到新形成的DNA处。

TLK1促成了细胞身份

由于包含着可以开启或关闭基因的信息，组蛋白对我们的基因活性起重要的作用。这一信息只有当DNA盘绕着组蛋白，形成称之为染色质的有序基因组结构时才能传达。由于我们所有的细胞中都包含着完全一样的基因，组蛋白信息对于激活维持某一细胞身份必需的一组基因起至关重要的作用。例如，心脏基因只需在心脏细胞中开启，而在其他的细胞类型则被关闭。

Ilnaz Klimovskaia说：“我们证实TLK提高了关键时间点的组蛋白供应。通过控制将组蛋白运输到我们的DNA处，TLK和Asf1确保了细胞分裂过程中染色质结构和它的信息被正确复制，因此细胞身份得以维持。”

在癌症形成过程中丧失染色质完整性

紧密协调DNA复制与组蛋白一类的主要染色质构件供应，对于维持我们正常的细胞功能至关重要。如果染色质结构出错，它会影响基因表达以及我们的DNA稳定性。后两者一起构成危险的鸡尾酒，有可能推动细胞改变，导致癌症形成。

“我们的研究从新的层面来了解了我们体内的细胞分裂之时染色质的维持机制。这一信息对于了解细胞如何维持它们的身份以及保护基因组，避免癌症形成具有重要的意义，”研究组的领导者、副教授Anja Groth说。

下一步该研究小组打算更深入地了解染色质复制的调控机制。研究小组还在探索靶向TLK酶是否可用于癌症治疗中，因为他们推测减少高分裂癌细胞中的组蛋白供应，有可能会使得肿瘤细胞对现有癌症药物更加的敏感。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Tousled-like kinases phosphorylate Asf1 to promote histone supply during DNA replication

During DNA replication, nucleosomes are rapidly assembled on newly synthesized DNA to restore chromatin organization. Asf1, a key histone H3-H4 chaperone required for this process, is phosphorylated by Tousled-like kinases (TLKs). Here, we identify TLK phosphorylation sites by mass spectrometry and dissect how phosphorylation has an impact on human Asf1 function. The divergent C-terminal tail of Asf1a is phosphorylated at several sites, and this is required for timely progression through S phase. Consistent with this, biochemical analysis of wild-type and phospho-mimetic Asf1a shows that phosphorylation enhances binding to histones and the downstream chaperones CAF-1 and HIRA. Moreover, we find that TLK phosphorylation of Asf1a is induced in cells experiencing deficiency of new histones and that TLK interaction with Asf1a involves its histone-binding pocket. We thus propose that TLK signalling promotes histone supply in S phase by targeting histone-free Asf1 and stimulating its ability to shuttle histones to sites of chromatin assembly.