$1000的蛋白质组测序还有多远？

　　

$1000的基因组测序，在过去似乎是远在天边，如今已经近在眼前了。那么，蛋白质组呢？蛋白质承担着生物体内的关键作用，如生长发育、催化化学反应、参与运输、抵御病原体等。这些表达的蛋白质，能为我们带来更多的健康和疾病信息。那么，$1000的蛋白质组测序呢？目前看来仍是mission impossible。

挑战在哪里？如今，基因组测序已变得常规，而编码蛋白质的部分仅占基因组的1.5%左右。然而，事情并非想象得那么简单。尽管目前只有25,000个人类基因，但科学家们鉴定出超过10万个蛋白质，当然，还有大量未鉴定出。RNA剪接和翻译后修饰产生了大量的蛋白质变异体。

让事情更为棘手的是，那些有望作为疾病标志物的异常蛋白往往以痕量存在，而蛋白界又不存在像PCR那样的扩增技术。因此，目前还不能提高特定蛋白质的浓度，从而增加信号的强度。

如此看来，征服蛋白质组仍然就是个巨大的挑战，但很多研究人员却迎难而上。例如，亚利桑那州立大学Stuart Lindsay博士领导的研究小组正在完善一种蛋白质测序技术。这种技术名为recognition tunneling，也曾用于DNA的测序。当单链肽段穿过纳米孔时，两侧电极记录每个氨基酸通过时电流的变化。随后，研究人员分析电流“特征”，以鉴定氨基酸。

这一项成果于4月6日在《Nature Nanotechnology》杂志上发表。据研究人员介绍，信号分析相当复杂，需要机器学习算法的服务。这种算法名为Support Vector Machine，被用于训练计算机理解氨基酸通过纳米孔时发出的信号。

IBM的计算机Watson也是采用同一算法，在电视问答娱乐节目Jeopardy中击败真人冠军。这种算法会帮助计算机区分同一分子所发出的不同信号。例如，许多分子能够以不同方式与通道结合。此外，正如文中指出，recognition tunneling让研究人员鉴定D和L对映异构体、甲基化的氨基酸以及短的肽段。

Lindsay博士认为，recognition tunneling在单分子水平上定位异常的能力，将是蛋白质组学中的游戏规则改变者。他表示，这种处理单分子的创新策略，再加上计算能力的飞跃进步，将有望实现过去无法想象的事情。

Lindsay博士的研究小组甚至大胆预测1000美元的蛋白质组。“为什么不呢？人们认为这很疯狂，但技术工具在那儿。那些适用于DNA测序的也将同样适用于蛋白质测序。”

尽管隧道测定目前仍需要复杂的仪器（扫描隧道显微镜），但Lindsay博士及其同事也正在开发一种固态装置，也许能够更快速、更经济地识别氨基酸及其他分析物。他们认为，这些固态装置在大规模并行系统上的应用将有望让临床蛋白质组学成为现实。（生物通 薄荷）

原文检索

Single-molecule spectroscopy of amino acids and peptides by recognition tunneling

Nature Nanotechnology (2014) doi:10.1038/nnano.2014.54