Nature子刊:新的小鼠模型可彻底改变老年痴呆症研究

【字体: 时间:2014年04月15日 来源:生物通

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  当前的老年痴呆症小鼠模型不能复制老年痴呆症的真实条件,使我们对导致退行性疾病的根本机制认识不足。最近,日本RIKEN脑科学研究所的科学家,开发出一种新的小鼠模型,可让该疾病的治疗评估更加准确。相关研究结果发表在2014年4月13日的《Nature Neuroscience》杂志。

  

生物通报道:阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease),老年性痴呆的主要原因,多发生于中年或老年的早期,对于现代社会来说是一个巨大的社会和经济负担。在日本,到2050年这种疾病的负担估计会达到5000亿美元,相当于政府每年的全年收入额。

不幸的是,诸多研究表明,很难开发改善这种疾病的药物。自上世纪90年代的一个巨大进步之后,寻觅的步伐已经放缓。日本RIKEN脑科学研究所的Saido博士认为,部分困难是当前的小鼠模型不能复制老年痴呆症的真实条件,使我们对导致退行性疾病的根本机制认识不足。事实上,在过去十年中的许多老年痴呆症研究可能是有缺陷的,因为它们都基于不切实际的模型。

老年小鼠模型的问题在于,一种称为淀粉样前体蛋白(APP)的过表达,会产生β淀粉样肽(Aβ)在大脑中的积累,最终导致老年痴呆症这样的神经退行性疾病。然而,小鼠中过表达APP所产生的影响,在人类老年痴呆症中没有见过。

例如,APP突变小鼠经常在年轻时不明原因地死去,该研究小组认为这可能与APP毒性片段的产生相关,例如CTF-β。此外,一些APP片段可能具有神经保护性,因为它们对于Aβ多肽类(我们知道它参与人类AD)的影响,使得我们很难判断哪种药物有效,或者是否它起因于人类疾病中未观察到的其他影响。此外,表达APP的基因被插入基因组中的不同地方,有可能敲除其他基因,产生在人类中观察不到的人造产物。

有了这样的认识,Saido博士在十多年前发起了一个项目,开发出一种新的小鼠模型,可让该疾病的治疗评估更加准确。相关研究结果发表在2014年4月13日的《Nature Neuroscience》杂志。其中一个主要的障碍涉及一个基因的一部分——内含子16,他们发现,这个基因区域对于制备更精确的模型是必需的。

他们制备的第一个小鼠(NL-F/NL-F),通过基因敲入,转入人类家族性老年痴呆症中发现的两个突变。小鼠表现出β肽段的早期积累,重要的是,他们发现,小鼠经历了跟人类患者AD进展相似的认知功能障碍。第二个小鼠模型,添加了瑞典AD家族中发现的另外一个突变,这种小鼠记忆丧失开始的更快。

这些新的模型可能有助于两个主要领域。第一个小鼠模型,表达高水平的Aβ肽,似乎是人类AD形式的逼真模型,可用来阐明Aβ沉积的机理。第二个模型,示范了从很早开始的AD病理学,可用于检测Aβ-40和Aβ-42沉积的下游因素,例如tau蛋白病,被认为参与神经退行性疾病。这些结果可能最终有助于药物的开发,及老年痴呆症的新生物标志物的发现。研究小组目前正在使用新的模型,寻找一些具有生物标志物潜力的蛋白质。

根据Saido博士介绍:“我们有社会责任使老年痴呆症成为可预防和可治疗的疾病。制备适当的小鼠模型,将是理解这种疾病机制的一个重大突破,这将有助于建立症状发生前的诊断程序、疾病的预防和治疗方法。”(生物通:王英)

延伸阅读:Nat Comms:引起家族性老年痴呆症的遗传突变机制

生物通推荐原文摘要:
Single App knock-in mouse models of Alzheimer's disease
Abstract: Experimental studies of Alzheimer's disease have largely depended on transgenic mice overexpressing amyloid precursor protein (APP). These mice, however, suffer from artificial phenotypes because, in addition to amyloid β peptide (Aβ), they overproduce other APP fragments. We generated knock-in mice that harbor Swedish and Beyreuther/Iberian mutations with and without the Arctic mutation in the APP gene. The mice showed typical Aβ pathology, neuroinflammation and memory impairment in an age-dependent manner.

 

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