Cell子刊窥探线粒体缺陷细胞的新陈代谢

　　

生物通报道  阿尔伯塔大学的研究人员在新研究中，仔细探究了两个代谢信号是如何相互作用来延长线粒体缺陷细胞的寿命的。相关论文发表在4月10日的《Cell Reports》杂志上。

线粒体通过氧化代谢为细胞生成能量，然而这一过程生成的毒性副产物会在细胞的线粒体中累积，导致缺陷。这些缺陷转而影响细胞的能量生成能力，并有可能导致与衰老和各种神经系统疾病相关的细胞死亡（延伸阅读：中国科学家Nature揭示寿命早期预测因子 ）。

论文的主要作者、Mike Schultz 实验室博士后Magnus Friis，检测了饮食改变在细胞水平上对于细胞死亡的影响。他将正常和缺陷酵母细胞置于两种不同的能源：细胞偏爱的糖类葡萄糖，以及存在于蔬菜和全谷类的天然糖类棉子糖中。

Friis说：“饮食干预是通过改变我们喂养给细胞的物质，来让其完成一些不同于全营养代谢的事情。细胞借助于一些信号通路来感知环境、协调活动，从而使得细胞能够适应将要发生的事件。在这种情况下，细胞会对获得的营养做出反应。”

Friis和Schultz检测了两种营养信号通路：AMPK信号通路和逆行响应（retrograde response）。AMPK通过下调耗能过程，上调能量生成过程对细胞的能量短缺做出反应。逆行响应信号通路为研究中的酵母所特有，其通过改变线粒体的代谢过程来供给细胞重要的氨基酸。

当AMPK信号通路或逆行响应单独激活时，均不能为线粒体损害细胞提供实际利益。但同时激活时，则可以看到明显的好处。

Friis说：“我们在自然老化（chronological aging）试验中观察了激活两条信号通路对于细胞活力维持的影响。即便有线粒体缺陷，在生长过程中逆行响应和AMPK同时激活的细胞能够和线粒体功能正常的细胞活得一样长。”

与Bryan Sykes实验室的博士后John Paul Glaves、Liang Li实验室的博士生Tao Huan一起合作，Friis检测了这一代谢过程中生成的分子。他们发现缺陷细胞具有较高水平的支链氨基酸和海藻糖（trahelose）。海藻糖是在酵母中充当能源的一种碳水化合物，与人类细胞中的糖原相似。

“通过激活AMPK,我们除去了代谢中的某些组件。结合逆行响应，我们改变了氨基酸代谢使得细胞能够累积储藏形式的碳水化合物，”Friis说。

激活的AMPK和逆行响应使得细胞能够累积一种储藏糖水化合物，尽管线粒体缺陷影响了细胞代谢储藏糖水化合物却能够被正常地代谢。这种额外的能量稳定了细胞的功能，阻止了线粒体缺陷通常引起的过早细胞死亡。

“不管有多少人正在致力于解答人类的一些问题，线粒体疾病太过复杂，如果没有Magnus所做的研究则不可能弄清楚基本特征。这项研究开启了一个如何解答这些代谢问题的新观念。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Rewiring AMPK and Mitochondrial Retrograde Signaling for Metabolic Control of Aging and Histone Acetylation in Respiratory-Defective Cells

Abnormal respiratory metabolism plays a role in numerous human disorders. We find that regulation of overall histone acetylation is perturbed in respiratory-incompetent (ρ0) yeast. Because histone acetylation is highly sensitive to acetyl-coenzyme A (acetyl-CoA) availability, we sought interventions that suppress this ρ0 phenotype through reprogramming metabolism. Nutritional intervention studies led to the discovery that genetic coactivation of the mitochondrion-to-nucleus retrograde (RTG) response and the AMPK (Snf1) pathway prevents abnormal histone deacetylation in ρ0 cells. Metabolic profiling of signaling mutants uncovered links between chromatin-dependent phenotypes of ρ0 cells and metabolism of ATP, acetyl-CoA, glutathione, branched-chain amino acids, and the storage carbohydrate trehalose. Importantly, RTG/AMPK activation reprograms energy metabolism to increase the supply of acetyl-CoA to lysine acetyltransferases and extend the chronological lifespan of ρ0 cells. Our results strengthen the framework for rational design of nutrient supplementation schemes and drug-discovery initiatives aimed at mimicking the therapeutic benefits of dietary interventions.