JACS:同时传递三种癌症药物的纳米粒子

【字体: 时间:2014年04月17日 来源:生物通

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  目前的药物传递纳米粒子只能携带一种或两种药物。最近,麻省理工学院(MIT)的化学家设计了一种新方法,可制备携带三种癌症治疗药物的纳米粒子,相关研究于2014年4月11日发表在《美国化学学会杂志》(Journal of the American Chemical Society)。

  

生物通报道:以纳米粒子的形式传递化疗药物,通过将药物直接靶定于肿瘤,从而可以降低副作用。近年来,科学家们已经研制出可传递一种或两种化疗药物的纳米粒子,但是,要合成能够装载和同步释放多种治疗药物的纳米粒子,仍然是药物传递和合成高分子化学中的一个巨大挑战。

目前,麻省理工学院(MIT)的化学家设计了一种新方法,可制备这样的纳米粒子,使其更容易包含三种或更多不同的药物。这项研究于2014年4月11日发表在《美国化学学会杂志》(Journal of the American Chemical Society),Johnson实验室的博士后Longyan Liao是本文的第一作者,其本科毕业于北京大学,在犹他大学获得博士学位。研究人员指出,他们可以让纳米粒子装载通常用于卵巢癌治疗的三种药物。

MIT化学助理教授、本文资深作者Jeremiah Johnson指出:“我们认为,这是首次使一个纳米粒子携带精确比例的三种药物,并能释放这些药物响应三种不同的触发机制。”

这些粒子可被设计用于携带更多的药物,使研究人员开发出新的治疗方案,更好地杀死癌细胞,同时避免传统化疗的毒副作用。在这项研究中,Johnson和同事们证明,与只携带一种或两种药物的纳米粒子相比,这种三重威胁的纳米粒子能够更有效地杀死卵巢癌细胞,他们已经开始在动物中检测这种粒子的抗肿瘤作用。

将碎片拼接在一起
最常用于制备药物传递纳米粒子的两种方法是:将小药物分子封装进粒子,或将它们化学连接到粒子上。利用这两种技术,随着每一种新药的增加,组装粒子所需的反应就变得越来越困难。Johnson的新方法,克服了这两种方法的固有局限性。

结合这两种方法——将一种药物封装进粒子,另一种药物附加在粒子表面——已经取得了一些成功,但是仍然还是限于两种药物。

Johnson打算制备一种能克服这些制约的新型粒子,能够装载任何数量的不同药物。他不是先制备粒子然后再附着药物分子,而是制备出已经包含药物的组装模块。这些组装模块可以以一种特定的结构连接在一起,研究人员可以精确地控制模块中所包含每种药物的量。

每个组装模块是由三部分组成:药物分子,能连接到其他模块的一个链接部件和一个聚乙二醇(PEG)链,这有助于保护纳米粒子在体内不被分解。使用Johnson开发的一种方法(称为brush first polymerization),可以将数百个这种模块连接在一起。

Johnson表示:“这是一种新方法,从头开始构建纳米粒子。如果我想要一个粒子携带五种药物,我只需要拿我想要的五个组装模块,将它们组装成一个粒子。原则上来说,你可以添加多少药物是没有限制的,粒子所携带药物的比例,仅仅取决于它们在开始时是如何混合到一起的。”

不同的组合
在这项研究中,研究人员制备出携带顺铂、阿霉素和喜树碱的纳米粒子,这些药物往往单独或联合使用用于治疗卵巢癌。

在与每种药物最大耐受量相匹配的特定比例上,每个粒子携带这三种药物,每种药物都有其自身的释放机制。一旦粒子进入细胞,顺铂就是游离的,因为携带它的模块接触谷胱甘肽(细胞内的一种抗氧化剂)后会分解。当喜树碱遇到称为酯酶的细胞酶时,它也会迅速释放。

第三种药物阿霉素,被设计成只有紫外线照射到粒子时才会被释放。一旦所有三种药物被释放,留下的PEG很容易被生物降解。

马萨诸塞州大学高分子科学和工程学教授Todd Emrick没有参与这项工作,但他指出:“这种方法在相同的平台通过不同的化学反应,是多种药物释放的一种巧妙新突破。”

该研究小组与MIT科赫综合癌症研究所的工程学教授Paula Hammond实验室合作,检测了粒子对实验室中生长的卵巢癌细胞的对抗作用。与携带一种或两种药物的粒子相比,携带三种药物的粒子,能以更高的速度杀死癌细胞。

目前,Johnson实验室正在致力于开发携带四种药物的粒子,研究人员也计划用某些分子来标记粒子,这些分子可让粒子通过与细胞表面的蛋白质相互作用,对抗肿瘤细胞。

Johnson还希望,未来能够可靠地制备大量携带多种药物的纳米粒子,使我们可开展大规模的癌症治疗新药测试。他说:“能够迅速而有效地制备携带不同比例多种药物的粒子,是很重要的,这样你就可以检测它们的活性。我们不能只制备一个粒子,我们需要能够有不同的比例,我们的方法很容易可以做到这一点。”(生物通:王英)

延伸阅读:Science子刊:可以口服的纳米粒子“药丸”

生物通推荐原文摘要:
A Convergent Synthetic Platform for Single-Nanoparticle Combination Cancer Therapy: Ratiometric Loading and Controlled Release of Cisplatin, Doxorubicin, and Camptothecin
Abstract:The synthesis of polymer therapeutics capable of controlled loading and synchronized release of multiple therapeutic agents remains a formidable challenge in drug delivery and synthetic polymer chemistry. Herein, we report the synthesis of polymer nanoparticles (NPs) that carry precise molar ratios of doxorubicin, camptothecin, and cisplatin. To our knowledge, this work provides the first example of orthogonally triggered release of three drugs from single NPs. The highly convergent synthetic approach opens the door to new NP-based combination therapies for cancer.


 

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