Nature子刊揭示耐药癌症干细胞

　　

生物通报道  大多数用于治疗肺癌、乳腺癌和胰腺癌的药物也会促进耐药，最终刺激肿瘤生长。加州大学圣地亚哥医学院的研究人员发现,表面带有一种叫做整合素αvβ3生物标记物的癌细胞具有干细胞样特性且高度耐药。

这些发表在4月20日《自然细胞生物学》（Nature Cell Biology）杂志上的研究结果，有可能为逆转许多癌症，包括肺癌、胰腺癌和乳腺癌的耐药提供了新的治疗机会。

加州大学圣地亚哥医学院Moores 癌症中心创新和产业联盟副主任、病理学教授David Cheresh 博士说：“在最初的癌症治疗过程中患者对许多的药物产生反应，而当癌细胞变得耐药时会导致肿瘤复发。我们对耐药前后的癌细胞进行了观测，并探讨了‘细胞中发生了什么变化？’”。

Cheresh和同事们调查了肿瘤细胞对埃罗替尼（erlotinib）或拉帕替尼（lapatinib）一类的药物产生耐药的机制，这些酪氨酸激酶受体抑制剂常用于标准癌症治疗中。他们发现当表面表达αvβ3时，肿瘤细胞会获得一些干细胞样的特性，使得它们能够在整个身体内生存下来，基本无视这些药物。

具体说来，科学家们描绘出了促进癌症干性和耐药性的分子信号通路，并鉴别出了一些利用此信号途径的现有药物。这些药物不仅能够逆转肿瘤的干细胞样特性，似乎还使得肿瘤对于癌细胞已经形成抗性的药物恢复敏感。

“好消息就是，我们揭示出肿瘤细胞利用从前未明确的一条信号通路转变为癌症干细胞（延伸阅读：Nature Methods重大突破：培育癌症干细胞 ），并使得肿瘤对常用抗癌药物产生耐药，”Cheresh说。

基于这些研究结果，Moores癌症中心助理教授Hatim Husain博士设计出了一个临床实验，在肿瘤耐药的患者体内攻击这一信号通路。这一实验将向经历癌症发展、且对埃罗替尼耐药的肺癌患者开放。预计这一实验将在明年启动。

Husain说：“耐药是建立在靶向性的抗癌治疗基础上，我们进一步了解了这种情况发生的机制。基于这些研究结果，现在我们更好地了解了如何利用这些耐药肿瘤的‘阿基里斯之踵’。由此，我们将开发出一些组合疗法来控制疾病，并在更长的时间内延缓耐药机制发生。”

尽管这一实验预计将从已产生耐药的患者开始，Husain希望能够将研究扩展至较早期的患者以预防初始耐药。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

An integrin β3–KRAS–RalB complex drives tumour stemness and resistance to EGFR inhibition

Tumour cells, with stem-like properties, are highly aggressive and often show drug resistance. Here, we reveal that integrin αvβ3 serves as a marker of breast, lung and pancreatic carcinomas with stem-like properties that are highly resistant to receptor tyrosine kinase inhibitors such as erlotinib. This was observed in vitro and in mice bearing patient-derived tumour xenografts or in clinical specimens from lung cancer patients who had progressed on erlotinib. Mechanistically, αvβ3, in the unliganded state, recruits KRAS and RalB to the tumour cell plasma membrane, leading to the activation of TBK1 and NF-κB. In fact, αvβ3 expression and the resulting KRAS–RalB–NF-κB pathway were both necessary and sufficient for tumour initiation, anchorage independence, self-renewal and erlotinib resistance. Pharmacological targeting of this pathway with bortezomib reversed both tumour stemness and erlotinib resistance. These findings not only identify αvβ3 as a marker/driver of carcinoma stemness but also reveal a therapeutic strategy to sensitize such tumours to RTK inhibition.