Science子刊:发现致癌基因“套中套”

【字体: 时间:2014年04月23日 来源:生物通

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  来自俄亥俄州立大学综合癌症中心的研究人员在新研究中发现,嵌入在一个较大基因中的小基因才是白血病的真正驱动力,而通常人们将其归因于较大的那个基因。研究结果发表在4月15日的《科学信号》(Science Signaling)杂志上。

  

生物通报道  来自俄亥俄州立大学综合癌症中心的研究人员在新研究中发现,嵌入在一个较大基因中的小基因才是白血病的真正驱动力,而通常人们将其归因于较大的那个基因。研究结果发表在4月15日的《科学信号》(Science Signaling)杂志上。

这个较大的宿主基因叫做BAALC,较小的嵌入基因叫做microRNA-3151 (miR-3151)。该研究调查了每个基因在急性髓性白血病(AML)形成中所起的作用(延伸阅读:癌症干细胞之父Nature揭示白血病复发的根源 )。

课题领头人、医学教授Albert de la Chapelle说:“我们发现AML中两个分子的真正致癌驱动力并非是较大的宿主基因,而是较小的microRNA基因。”

“当两个基因均高水平表达时,则意味着患者的预后不良,然而我们的实验表明miR-3151高水平表达才是问题所在。仅BAALC过表达只有有限的致癌活性,”他说。

研究人员发现,miR-3151通过阻断TP53基因促进了白血病形成。TP53是一个重要的“肿瘤抑制”基因,其通过引起基因严重受损的细胞自毁来防止癌症。“当miR-3151在肿瘤细胞中阻断TP53时,它使得细胞能够存活下来,更快速地分裂和生长,”论文的共同资深作者、著名大学教授和俄亥俄州立大学癌症学者Clara D. Bloomfield博士说。

“我们还证实miR-3151以相同的方式促进了恶性黑色素瘤细胞生长,表明这一分子有可能在实体瘤形成中起作用,”Bloomfield说。

最后,研究人员证实一种蛋白酶抑制剂硼替佐米(bortezomib)或许可以抑制miR-3151过表达,提出了miR-3151过表达的一种可能的治疗方法。

MicroRNAs是一类细胞用来帮助调控生成蛋白质的种类和数量的分子。“在数百个已知人类microRNAs中大约有三分之一的编码于宿主基因中,”论文第一作者、博士后研究人员Ann-Kathrin Eisfeld说。

它们特异地定位在不参与合成蛋白质的短DNA片段——基因的内含子里。Eisfeld 说:“对于定位在内含子中microRNAs的调控机制以及它们与宿主基因之间的互作我们知之甚少。这些研究结果提供了关于这种互作的一个重要例子。”

例如,研究人员发现,miR-3151能够独立于宿主基因自身活化。

在这项研究中,de la Chapelle、Bloomfield、Eisfeld和同事们利用了人类AML细胞、细胞系和一种动物模型,探讨了在细胞遗传学正常的老年AML患者中miR-3151和BAALC过表达情况。获得了一些重要的研究发现:

•mir-3151直接靶向了TP53和TP53信号通路中的其他7个基因;

• miR-3151过表达促进了AML细胞生长;

• BAALC过表达促进了这一效应,而阻断miR-3151或过表达TP53则可逆转这一效应;

• 在动物模型中miR-3151单独以及联合BAALC促进了白血病形成。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

Intronic miR-3151 Within BAALC Drives Leukemogenesis by Deregulating the TP53 Pathway

The BAALC/miR-3151 locus on chromosome 8q22 contains both the BAALC gene (for brain and acute leukemia, cytoplasmic) and miR-3151, which is located in intron 1 of BAALC. Older acute myeloid leukemia (AML) patients with high expression of both miR-3151 and the BAALC mRNA transcript have a low survival prognosis, and miR-3151 and BAALC expression is associated with poor survival independently of each other. We found that miR-3151 functioned as the oncogenic driver of the BAALC/miR-3151 locus……

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