JCB：为什么酗酒会损害肌肉力量？

　　

生物通报道：肌无力是长期酗酒者和线粒体病患者的常见症状。目前，研究人员已经发现了一种共同的联系：无法自我修复的线粒体。相关研究结果于2014年4月21日在线发表在《细胞生物学杂志》（The Journal of Cell Biology）。与线粒体自我修复之间的这种关系，为研究人员提供了一种新方法诊断线粒体病，也提供了一个新的药物靶点。

线粒体，是产生肌肉、大脑和其他体细胞所需能量的器官，它们通过与其他线粒体融合并交换内容物，来修复它们的破损部件。受损的部分被隔离用于回收利用，并被健康线粒体提供的功能正常的蛋白所取代。

虽然融合是许多类型细胞中线粒体质量控制的一种主要方法，但研究人员却被骨骼肌的修复机制这个问题所困扰，骨骼肌是不断依赖线粒体提供能量的一类组织，因此就使频繁的修复成为一种必要。然而，线粒体被紧紧挤在肌细胞的包装纤维之间，所以大多数研究人员认为，在这种类型组织中的线粒体，其之间是不可能融合的。

融合可能对于正常肌肉功能非常重要的模糊概念，来自于两种线粒体疾病研究，这两种疾病分别是常染色体显性遗传的光学萎缩病（ADOA）和进行性神经病性肌萎缩病（CMT）。这两种疾病的一个共同症状是肌无力，这些疾病患者携带了参与线粒体融合的三个基因其中一个基因的突变。

为了调查肌肉中的线粒体是否确实能够融合从而再生，本文第一作者、托马斯杰斐逊大学的博士后Veronica Eisner博士创建了一个系统，用两种不同的颜色标记大鼠骨骼肌中的线粒体，然后观察它们是否融合。首先，她制备了一个大鼠模型，它的线粒体在所有时间内都表达红色。她还对细胞中的线粒体进行基因改造，使其在被激光损坏时表现绿色，在红色背景中制造出了一片片的绿色闪亮线粒体。令她惊讶的是，绿色的线粒体不仅与红色线粒体混杂在一起，交换内容物，而且还能运动到只有红色线粒体的其他区域。Eisner表示，这些结果非常令人兴奋，因为它们首次表明线粒体融合发生在肌细胞中。

然后，由病理学、解剖学和细胞生物学系教授和Jefferson's MitoCare Center 主任Gyorgy Hajnoczky博士带领的研究小组表明，线粒体融合蛋白（mitofusin，Mfn）Mfn1是骨骼肌细胞中最重要的。

一旦他们确定了Mfn1，他们就能够检测线粒体融合是否是其他肌无力例子的罪魁祸首，如酗酒。酗酒的一个长期症状是肌肉力量的损失。研究人员发现，在定期摄取酒精饮食的大鼠中，Mfn1丰度下降了多达50%，而其他融合蛋白未发生改变，这种降低伴随着线粒体融合的大量减少。当Mfn1得以恢复，线粒体就会发生融合。他们还将Mfn1和线粒体融合的减少与肌肉疲劳增加联系起来。

Hajnoczky博士指出：“酒精对于参与线粒体融合的这个基因产生了具体作用，表明其他环境因素也可能具体地改变了线粒体融合和修复。”

Hajnoczky博士称：“这项工作提供了更多的证据支持这样一种概念，即裂变和融合——或线粒体动态，可能不只是我们知道的一小组线粒体疾病的原因。此外，了解参与该过程的蛋白质，可使我们能够开发出一种药物。”（生物通：王英）

延伸阅读：《Cell Reports》：治疗线粒体疾病的潜在靶标。

生物通推荐原文摘要：
Mitochondrial fusion is frequent in skeletal muscle and supports excitation–contraction coupling
Abstract：Genetic targeting experiments indicate a fundamental role for mitochondrial fusion proteins in mammalian physiology. However, owing to the multiple functions of fusion proteins, their related phenotypes are not necessarily caused by altered mitochondrial fusion. Perhaps the biggest mystery is presented by skeletal muscle, where mostly globular-shaped mitochondria are densely packed into the narrow intermyofilamental space, limiting the interorganellar interactions. We show here that mitochondria form local networks and regularly undergo fusion events to share matrix content in skeletal muscle fibers. However, fusion events are less frequent and more stable in the fibers than in nondifferentiated myoblasts. Complementation among muscle mitochondria was suppressed by both in vivo genetic perturbations and chronic alcohol consumption that cause myopathy. An Mfn1-dependent pathway is revealed whereby fusion inhibition weakens the metabolic reserve of mitochondria to cause dysregulation of calcium oscillations during prolonged stimulation. Thus, fusion dynamically connects skeletal muscle mitochondria and its prolonged loss jeopardizes bioenergetics and excitation–contraction coupling, providing a potential pathomechanism contributing to myopathies.