《J. Neurosci.》:基因治疗可逆转老年痴呆症的记忆丧失

【字体: 时间:2014年04月25日 来源:生物通

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  最近,西班牙巴塞罗那自治大学神经科学研究所的研究人员,发现了参与记忆巩固的细胞机制,并开发出一种基因疗法,可逆转阿尔茨海默氏病初始阶段小鼠模型的记忆丧失。相关研究结果,于2014年4月23日在美国神经科学学会官方杂志《神经科学杂志》(The Journal of Neuroscience)发表。

  

This image shows Crtc1 detection in mice neurons (in green).

生物通报道:阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease,AD),一般俗称老年痴呆症,是一种持续性神经功能障碍,也是失智症中最普遍的成因。阿尔茨海默氏病好发于65岁以上的老人,然而也有少见的早发性阿尔茨海默氏病会提早发病。在2006年,全世界约有2600万名阿尔茨海默氏病患者,到2050年时预估全球每85人就有一人罹患本病。

目前仍不清楚阿尔茨海默氏病的成因及疾病进程,研究显示阿尔茨海默氏病与大脑中的老年斑块和神经纤维纠结有关。目前的治疗仅能帮助缓解疾病的症状,并没有能够停止或是反转阿尔茨海默氏病病程的治疗方法。截止2012年为止,已有超过1000个临床试验研究如何治疗阿尔茨海默氏病,然而,这项研究是否能找到有效的治疗方法仍是未知数。

之所以还没有发现有效的治疗方法。其中一个原因就在于,我们对于疾病初始阶段导致神经传递改变和记忆丧失的细胞机制,很大程度上还是未知的。最近,西班牙巴塞罗那自治大学神经科学研究所的研究人员,发现了参与记忆巩固的细胞机制,并开发出一种基因疗法,可逆转阿尔茨海默氏病初始阶段小鼠模型的记忆丧失。

这种治疗方法,将一个基因Crtc1(CREB调控的转录共激活因子1)——该基因可引起阿尔茨海默氏病患者脑部沉积蛋白的产生,注入到海马体——对记忆存储过程必不可少的一个大脑区域。通过基因治疗,一种蛋白质的修复,可为长期记忆巩固相关基因激活所必需的信号让路。

为了确定这个蛋白,研究人员将健康对照小鼠和转基因的疾病小鼠海马体中的基因表达,进行了对比分析。通过DNA微芯片和全基因组转录组分析,他们鉴定了每只小鼠在不同病程所表达的基因(转录组)和蛋白质(蛋白质组)。研究人员观察到,参与记忆巩固的一组基因,与调控Crtc1蛋白(也控制葡萄糖代谢和癌症相关基因的一个蛋白)的基因一致。这组基因的改变,可能会导致阿尔茨海默氏病初始阶段的记忆丧失。

在阿尔茨海默氏病患者中,淀粉样蛋白斑块聚合物的形成——已知引起阿尔茨海默氏病发作的一个过程,可阻止Crtc1蛋白的正常运作。本研究项目负责人、UAB神经科学研究所的研究员Carlos Saura解释说:“当Crtc1蛋白改变时,负责海马体中神经元之间突触或连接的基因就不能被激活,患者就不能正确地完成记忆任务。”根据Saura介绍:“这项研究,为阿尔茨海默氏病的预防和治疗,开辟了新的视角,因为我们已经证明,激活Crtc1蛋白的基因疗法,能够有效地预防实验室小鼠的记忆丧失。”

这项研究的相关研究结果,于2014年4月23日在美国神经科学学会官方杂志《神经科学杂志》(The Journal of Neuroscience)发表,为该疾病新的治疗方法铺平了道路。将来寻找这种疾病治疗方法的主要挑战之一在于,研究与开发能够激活Crtc1蛋白的药物治疗方法,目的是为了预防、减缓或恢复患者的认知改变。(生物通:王英)

延伸阅读:Nature子刊:“伴侣”化合物为阿茨海默症治疗提供新途径

生物通推荐原文摘要:
Crtc1 Activates a Transcriptional Program Deregulated at Early Alzheimer's Disease-Related Stages
Abstract: Cognitive decline is associated with gene expression changes in the brain, but the transcriptional mechanisms underlying memory impairments in cognitive disorders, such as Alzheimer's disease (AD), are largely unknown. Here, we aimed to elucidate relevant mechanisms responsible for transcriptional changes underlying early memory loss in AD by examining pathological, behavioral, and transcriptomic changes in control and mutant β-amyloid precursor protein (APPSw,Ind) transgenic mice during aging. Genome-wide transcriptome analysis using mouse microarrays revealed deregulation of a gene network related with neurotransmission, synaptic plasticity, and learning/memory in the hippocampus of APPSw,Ind mice after spatial memory training. Specifically, APPSw,Ind mice show changes on a cAMP-responsive element binding protein (CREB)-regulated transcriptional program dependent on the CREB-regulated transcription coactivator-1 (Crtc1). Interestingly, synaptic activity and spatial memory induces Crtc1 dephosphorylation (Ser151), nuclear translocation, and Crtc1-dependent transcription in the hippocampus, and these events are impaired in APPSw,Ind mice at early pathological and cognitive decline stages. CRTC1-dependent genes and CRTC1 levels are reduced in human hippocampus at intermediate Braak III/IV pathological stages. Importantly, adeno-associated viral-mediated Crtc1 overexpression in the hippocampus efficiently reverses Aβ-induced spatial learning and memory deficits by restoring a specific subset of Crtc1 target genes. Our results reveal a critical role of Crtc1-dependent transcription on spatial memory formation and provide the first evidence that targeting brain transcriptome reverses memory loss in AD.

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