徐华强《Cell Research》发表新文章

　　

生物通报道：近日，知名期刊《Cell Research》刊登中科院上海药物研究所徐华强研究员的最新研究论文“Structures and mechanism for the design of highly potent glucocorticoids
”。该研究揭示了糖皮质激素效力的关键结构机制，为发展新型高效糖皮质激素提供了一个合理的依据。

本文通讯作者分别为中科院药物研究所的徐华强（H. Eric Xu）、Wei Yi和美国Van Andel
Research Institute的Yuanzheng He。徐华强研究员早年毕业于清华大学，2009年入选国家****，兼任中国科学院上海药物研究所研究员。其研究组主要从事膜受体和核受体转换的
分子结构特点与功能关系研究，获得多项原创性发现。曾经在Nature、Science 、Science Signaling、 JBC、PNAS等国际著名学术期刊发表论文多篇。专访徐华强：兴趣+坚持=Science等多篇重要成果。

糖皮质激素（Glucocorticoids），如强的松、地塞米松（DEX）和布地奈德，是最有效的抗炎药。它们被广泛用于治疗炎症和自身免疫性疾病，如哮喘、关节炎、红斑狼疮和克罗恩氏病。这些药物，通过与糖皮质激素受体（GR，核受体超家族的一个配体激活转录因子）结合而发挥作用，当缺乏糖皮质激素时，GR驻留在细胞质中，与伴侣蛋白质（如hsp90和hsp70）联合起来。激素的结合导致GR发生构象变化，使其易位到细胞核，在那里它发挥其转录活性，活化（反式激活transactivation）或抑制（反式抑制transrepression）。

在反式激活中，GR二聚体直接与一个特定的糖皮质激素反应元件结合，然后招募共激活剂来激活转录。在反式抑制中，一般的模式是，GR结合其他转录因子（如NF-κB和AP-1），通过蛋白质相互作用，间接结合到它们的结合位点。一旦GR被结合到一个靶启动子附近，就抑制下游基因表达。人们普遍认为，反式抑制并不需要GR二聚体。

反式抑制是主要的机制，通过反式抑制糖皮质激素可作为抗炎药。GR连接到NF-κB/AP-1驱动的启动子，会导致主要下游促炎因子的转录抑制，包括炎性细胞因子（如TNF-α、IL-1β和IL-6）、趋化因子（如CCL2, CCL19）和炎症开始相关的酶（如COX2、MMP13和phospholipase A2）。由于糖皮质激素快速的作用和持续的影响，其仍然是治疗炎症性疾病的首选。然而，糖皮质激素的长期使用，特别是高剂量使用时，有许多不良后果，包括糖尿病、高血压、肥胖和骨质疏松症。大多数这些不良后果都归因于GR反式激活。因此，开发高效的和有选择性的糖皮质激素，减少不必要的副作用，就显得尤为重要。

效力和疗效是糖皮质激素两个关键的药代动力学参数。而疗效是一种给定药物可以达到的最大活性，通常是在最大浓度时。效力是药物达到其半最大活性（EC50）所需的浓度。因为两种糖皮质激素具有相同的疗效，一种高效的药物需要在较低剂量下达到相同的治疗效果。重要的是，糖皮质激素可能具有反式激活和反式抑制的不同效力。这种差别响应为我们提供了一个机会来开发高效的糖皮质激素，能够以低剂量达到对炎症信号的完全抑制，而尽量减少反式激活的活性和副作用。

最后，治疗方法对糖皮质激素的反应迟钝（糖皮质激素抗性），是治疗常见炎症性疾病的一个主要问题。糖皮质激素抗性也是白血细胞癌一个尚未解决的问题，特别是儿童急性白血病。已有研究确定或提出了机制糖皮质激素抗性的机制，包括激酶途径的改变、辅酶因子的改变和受体缺失或突变。一种常见的现象是，在糖皮质激素抗性患者中，受体配体的效力降低。这样的患者接受高效糖皮质激素治疗后也有改善，但是效果逐渐降低。因此，迫切需要开发新一代的更有效的糖皮质激素。

皮质醇（Cortisol）是由肾上腺产生的内源性糖皮质激素。与最常用的人工合成糖皮质激素（如DEX23）相比，皮质醇具有相对低的效力与受体结合能力。另一方面，糠酸莫米他松（MF）是一种强效的糖皮质激素，用于治疗炎性皮肤疾病（莫米松）、哮喘（糠酸莫米松）和鼻窦炎（内舒拿）。

这项研究确定了与MF和皮质醇结合的GR配体结合结构域（LBD）的晶体结构。皮质醇结合的GR LBD显示，在类固醇A中的C1-C2单键的灵活性，是引起皮质醇与GR低亲和性的主要原因。相反，研究表明，MF在类固醇D环的C-17α位置具有一个亲脂性糠酸盐酯基，被认为是其高效力的起源，从而为高亲和力结合提供了另外的锚接点。

在配体结合Q642中的一个单一氨基酸，对MF和皮质醇之间的配体效力，具有识别的作用。然后，研究人员利用所观察到的结构机制，提高几种新设计的糖皮质激素的效力，可作为炎症性疾病新治疗方法开发的一个起动引线。总之，这些结果揭示出糖皮质激素效力的关键结构机制，为发展新型高效糖皮质激素提供了一个合理的依据。（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Structures and mechanism for the design of highly potent glucocorticoids
Abstract：The evolution of glucocorticoid drugs was driven by the demand of lowering the unwanted side effects, while keeping the beneficial anti-inflammatory effects. Potency is an important aspect of this evolution as many undesirable side effects are associated with use of high-dose glucocorticoids. The side effects can be minimized by highly potent glucocorticoids that achieve the same treatment effects at lower doses. This demand propelled the continuous development of synthetic glucocorticoids with increased potencies, but the structural basis of their potencies is poorly understood. To determine the mechanisms underlying potency, we solved the X-ray structures of the glucocorticoid receptor (GR) ligand-binding domain (LBD) bound to its endogenous ligand, cortisol, which has relatively low potency, and a highly potent synthetic glucocorticoid, mometasone furoate (MF). The cortisol-bound GR LBD revealed that the flexibility of the C1-C2 single bond in the steroid A ring is primarily responsible for the low affinity of cortisol to GR. In contrast, we demonstrate that the very high potency of MF is achieved by its C-17α furoate group completely filling the ligand-binding pocket, thus providing additional anchor contacts for high-affinity binding. A single amino acid in the ligand-binding pocket, Q642, plays a discriminating role in ligand potency between MF and cortisol. Structure-based design led to synthesis of several novel glucocorticoids with much improved potency and efficacy. Together, these results reveal key structural mechanisms of glucocorticoid potency and provide a rational basis for developing novel highly potent glucocorticoids.