基因组测序结合替身小鼠模型用于个性化癌症治疗

　　

生物通报道：肿瘤细胞可以积累数百甚至数千个DNA突变，这会导致肿瘤的生长和扩散。根据肿瘤的类型不同，甚至在那些被归类为相同类型的肿瘤中，突变的数量和模式也会有所不同。只不过在几年前，研究人员并没有意识到这种复杂性，它需要新的工具来筛选相关的遗传信息，用于实施和开发靶定每个肿瘤具体特点的个性化治疗方法。

目前，由西班牙国立癌症中心（CNIO）转化研究副主任Manuel Hidalgo带领的研究小组，开发出一种新的策略，将基因组测序与替身小鼠模型结合起来，用于预后较差的晚期肿瘤患者的个性化医疗。相关研究结果发表在最近的《Clinical Cancer Research》杂志。应用这种新的工具，治疗可引起高达70%患者的临床反应，通过稳定他们的病情或产生部分临床反应。

在第一阶段，作者在23名患晚期实体瘤（例如胰腺癌和结肠癌）患者中进行了全外显子组测序，以发现公认可行的肿瘤特异性基因组改变。通过全基因组测序和生物信息学分析，研究人员挑选出在肿瘤生长和扩散中发挥重要作用的突变。

在研究的第二部分，研究人员制备了个性化裸鼠移植瘤，即替身小鼠模型（患者的个人试验小鼠，有的科研人员把这种动物叫做“替身”，就像电影或网络游戏里的那种虚拟角色）。他们利用这种替身小鼠模型，根据患者的遗传标记，来研究可能有效的治疗方法。Hidalgo研究小组的博士后Elena Garralda指出，替身小鼠模型是这项研究的一个关键方面。

替身小鼠：药物的试验平台
在这项研究中，替身小鼠被作为一个体内试验平台，来研究真实条件下的药物有效性，每名患者都有自己对应的替身小鼠模型：如果药物在替身小鼠模型中发挥作用，那么它在患者中起作用的可能性就很高。

因此，在替身小鼠中疗效最好的药物就可用于患者治疗。结果显示，高达77%的患者表现出临床获益，无论是稳定病情还是部分临床反应。

Garralda称：“我们已经证明，可以将我们的个性化癌症治疗策略用于临床。随着我们更多地了解癌症外显子组测序所产生的遗传学信息，未来的临床试验将允许纳入携带特定遗传变异的患者，因此可更好地获取抗癌药物。”

对胰腺癌的未来分析
目前，该研究小组的一个主要目标是，在一个更大的胰腺癌晚期患者群体中研究该程序的有效性，从而将其与标准治疗方法进行比较。

胰腺癌通常具有较差的预后，只有不到1年的存活率。这是一种复杂多变的疾病，这意味着，对肿瘤生长中的最相关突变（驱动突变）进行个性化研究，可能是寻找新疗法的一种很有前景的策略。（生物通：王英）

延伸阅读：Leukemia：外显子组测序解析婴儿白血病。

生物通推荐原文摘要：
Integrated Next Generation Sequencing and Avatar Mouse Models for Personalized Cancer Treatment
Abstract
Background: Current technology permits an unbiased massive analysis of so-matic genetic alterations from tumor DNA as well as the generation of individu-alized mouse xenografts (Avatar models). This work aimed to evaluate our ex-perience integrating these two strategies to personalize the treatment of cancer patients. Methods: We performed whole exome sequencing analysis of 25 patients with advanced solid tumors to identify putatively actionable tumor-specific genomic alterations. Avatar models were used as an in vivo platform to test proposed treatment strategies. Results: Successful exome sequencing analyses has been obtained for 23 patients. Tumor specific mutations and copy number variations were identified All samples profiled contained relevant genomic alterations. Tumor was implanted to create an Avatar model from 14 patients and 10 succeeded. In occasions actionable alterations such as mutations in NF1, PI3KA and DDR2 failed to provide any benefit when a targeted drug was tested in the Avatar and accordingly treatment of the patients with these drugs was not effective. To date, 13 patients have received a personalized treatment and 6 achieved durable partial remissions. Prior testing of candidate treatments in Avatar models correlated with clinical response and helped to select empirical treatments in some patients with no actionable mutations. Conclusion: The use of full genomic analysis for cancer care is promising but presents important challenges that will need to be solved for broad clinical application. Avatar models are a promising investigational platform for therapeutic decision making. While limitations still exist, this strategy should be further tested.