《德国应用化学》封面文章：锌如何参与细胞死亡

目前，弗吉尼亚州立联邦大学的研究人员带领的一项最新研究，已经阐明了锌与半胱天冬酶3相互作用的分子细节。相关研究结果以封面故事发表在《德国应用化学杂志》（Angewandte Chemie's International Edition）2014年4月刊。

　　

生物通报道：锌是人体代谢所必需的一种微量元素，可抑制几个半胱天冬酶（caspase）的活性，从而起细胞凋亡调控因子的作用。逆转这种抑制作用是开发凋亡疗法的一种可能途径。很少有研究描述Zn2+与caspase相互作用的分子细节，了解该细节对于任何治疗策略的成功至关重要。

目前，弗吉尼亚州立联邦大学（VCU）的研究人员带领的一项最新研究，已经阐明了锌与半胱天冬酶3相互作用的分子细节。相关研究结果以封面故事发表在《德国应用化学杂志》（Angewandte Chemie's International Edition）2014年4月刊。

细胞凋亡的调节异常与癌症和神经退行性疾病（如阿尔茨海默氏病）有关。已知锌能通过抑制半胱天冬酶的活性对该过程产生影响，是治疗上述疾病的重要药物靶标。这一发现可以帮助研究人员设计靶定锌-caspase相互作用的治疗药物，来针对性地控制半胱天冬酶的活性，从而控制细胞凋亡。

本文通讯作者、VCU梅西癌症中心发展治疗计划成员、VCU人文与科学学院化学教授Nicholas P. Farrell博士指出：“这项工作的独特之处在于，可有助于开辟一个广阔的新研究领域，我们称之为细胞凋亡的生物无机化学——理解必需金属离子在生命基本过程中的作用。”

他说：“事实上，锌对细胞凋亡的抑制作用，与它的近邻——铜的作用形成对比，据悉铜可以促进细胞的凋亡。”

在这项研究中，Farrell和他的研究小组：A. Gerard Daniel博士和Erica J. Peterson，利用常规的酶学和生物物理技术，结合最先进的计算方法，对一个迄今未确认的caspase-3相互作用位点提出了证据。

根据Farrell介绍，半胱天冬酶是在上个世纪90年代中期被发现。有11个半胱天冬酶已为人所知，其中有7个参与了细胞死亡。这项研究表明，一个调控锌位点可能是所有半胱天冬酶所共有的。以往的研究已经指出了半胱天冬酶6和9中的其他锌结合位点。Farrell称，该研究小组观察结果的普遍性，必须在其他半胱天冬酶中扩展和验证。

Farrell表示：“这篇封面文章概括了金属离子铜和锌在细胞凋亡调控过程中发挥不同但相互依存的作用，完美捕捉了这个最基本生物过程的二元性。”（生物通：王英）

延伸阅读：施一公连发两篇文章 解析细胞死亡新机制

生物通推荐原文摘要
The Bioinorganic Chemistry of Apoptosis: Potential Inhibitory Zinc Binding Sites in Caspase-3
Abstract: Zn2+ inhibits the action of several of the caspases and thus may act as a regulator of apoptosis. Reversal of this inhibition is one possible approach for the development of apoptosis-based therapies. Few studies describe the molecular details of the Zn2+–caspase interaction, the understanding of which is essential for the success of any therapeutic strategies. Enzyme kinetics and biophysical studies have shown that the inhibition is of mixed type with prominent (ca. 60 % of inhibition) uncompetitive characteristics and an IC50 of 0.8 μM under the conditions used. Fluorescence-based techniques confirmed that, during inhibition in the sub-micromolar range, substrate binding remains unaffected. A new zinc binding site composed of the catalytic histidine and a nearby methionine residue, rather than the catalytic histidine and cysteine dyad, is proposed based on the experimental observations. DFT models were used to demonstrate that the proposed site could be the preferred inhibitory zinc binding site.