《Cell》发现阻断癌症转移的新途径

【字体: 时间:2014年04月08日 来源:生物通

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  在癌症扩散之前截住它此时的癌症最易治愈。在黑色素瘤中尤其是如此,早期治疗黑色素瘤患者的生存率高达97%,而错过这一时机患者的生存率则降低至15%。来自洛克菲勒大学的一项新研究现在找到了一条有希望减慢或甚至阻止黑色素瘤细胞转移的途径——当前没有任何的治疗能够有效地做到这一点。

  

生物通报道  在癌症扩散之前截住它此时的癌症最易治愈。在黑色素瘤中尤其是如此,早期治疗黑色素瘤患者的生存率高达97%,而错过这一时机患者的生存率则降低至15%(延伸阅读:Nature阐析黑色素瘤迁移机制 )。来自洛克菲勒大学的一项新研究现在找到了一条有希望减慢或甚至阻止黑色素瘤细胞转移的途径——当前没有任何的治疗能够有效地做到这一点。

论文的共同第一作者、Sohail Tavazoie实验室研究人员Nora Pencheva说:“要治愈黑色素瘤,你需要阻止转移。我们已经鉴别出了一个分子靶点以及有望抑制这种致命性的癌症在体内扩散的一种药物。”

这一新发现的分子靶点是称作为LXRβ(liver-X-beta receptor)的蛋白。尽管是以最初被发现的器官来命名,LXRβ实际存在于全身细胞的细胞核中。它属于一类激素响应受体。有一些针对某些生殖系统癌症,如乳腺癌和前列腺癌的治疗也是靶向相似的核激素受体,但LXRβ是研究人员靶向对抗皮肤癌的第一个此类受体。

像其他的核激素受体一样,LXR可以控制基因的表达。在这种情况下,相关基因编码了一种叫做ApoE的蛋白。以往Tavazoie研究组发现,ApoE能够有力地抑制癌细胞侵入新组织以及肿瘤招募新血管,这些细胞过程是转移的必要条件。包括洛克菲勒大学Jan Breslow在内的科学家们已对ApoE展开了详细的调查,研究了它在心血管疾病中的作用,并开发了一些靶向liver-X信号通路降低胆固醇的药物,不过他们尚未对其进行过人类功效测试。

在发表于近期《细胞》(Cell)杂志上的这项研究中,研究人员采用了一种已知能够提高ApoE水平的药物GW3965来治疗负荷人类和小鼠黑色素瘤细胞的小鼠。他们发现这种药物能够大大减缓肺和脑转移的进程,并抑制肿瘤生长。由于癌症转移扩散是患者死亡率的首要决定因素,这一研究发现有可能对患者生存产生重要的影响。

如果进一步的测试能够证实这一点,这一研究发现或可帮助填补抗黑色素瘤军械库的致命缺口。当前的治疗方法或是通过靶向往往与黑色素瘤相关联的遗传突变所引起的缺陷,或是寻求刺激患者自身免疫系统来对抗肿瘤。两种方法都尚未得到批准用于临床来降低肿瘤转移的可能性。

“我们正在推动对这一药物的一种更有效的版本进行安全测试,使得某些患者能够在有效对抗黑色素瘤的剂量下耐受这种新的抗癌药物。我们的最终目标是要开发出一种治疗方法来降低黑色素瘤转移的风险,”Tavazoie说。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

Broad-Spectrum Therapeutic Suppression of Metastatic Melanoma through Nuclear Hormone Receptor Activation

Melanoma metastasis is a devastating outcome lacking an effective preventative therapeutic. We provide pharmacologic, molecular, and genetic evidence establishing the liver-X nuclear hormone receptor (LXR) as a therapeutic target in melanoma. Oral administration of multiple LXR agonists suppressed melanoma invasion, angiogenesis, tumor progression, and metastasis. Molecular and genetic experiments revealed these effects to be mediated by LXRβ, which elicits these outcomes through transcriptional induction of tumoral and stromal apolipoprotein-E (ApoE). LXRβ agonism robustly suppressed tumor growth and metastasis across a diverse mutational spectrum of melanoma lines. LXRβ targeting significantly prolonged animal survival, suppressed the progression of established metastases, and inhibited brain metastatic colonization. Importantly, LXRβ activation displayed melanoma-suppressive cooperativity with the frontline regimens dacarbazine, B-Raf inhibition, and the anti-CTLA-4 antibody and robustly inhibited melanomas that had acquired resistance to B-Raf inhibition or dacarbazine. We present a promising therapeutic approach that uniquely acts by transcriptionally activating a metastasis suppressor gene.


 

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