Nature子刊：癌细胞获得永生的另一种途径

　　

生物通报道：端粒长度和结构的稳定与癌症发生密切相关，癌细胞通过端粒维持机制获得永生的能力。癌细胞的端粒维持，大多是通过端粒酶激活实现的。不过，当端粒酶失活或不足的情况下，癌细胞还拥有另一种加长端粒的途径，即端粒替代延长机制（ALT）。现在，科学家们找到了能在癌细胞中触发ALT的有效工具，可以帮助人们深入理解ALT的具体机制，文章发表在Nature旗下的Nature Structural & Molecular Biology杂志上。

端粒是由重复性DNA组成的染色体末端保护结构，正常细胞每分裂一次，其端粒就会随之缩短，最终，当端粒缩短到一定程度时，细胞就会停止分裂或进行自毁。绝大多数癌细胞可以通过上调端粒酶（负责加长端粒的酶），实现无限的细胞分裂。不过，大约有5-15%的癌细胞会通过ALT通路逃避细胞凋亡。（其它端粒研究：Cell子刊：发现端粒与肥胖症的关联 http://www.ebiotrade.com/newsf/2013-6/2013621140601860.htm）

ALT的一个重要标志是，在称为PML小体（早幼粒细胞白血病小体）的特殊细胞核区域出现RPA2蛋白（replication protein A2）的累积。这种PML小体中的关键组分是肿瘤抑制蛋白PML。迄今为止，人们还不清楚ALT事件的具体机制，也不知道癌细胞中的ALT如何触发。

为此，Salk生物研究所的Jan Karlseder及其同事，对蛋白ASF1a和ASF1b进行了研究，这是两个参与了核小体装配的组蛋白分子伴侣。此前有研究显示，敲减（knock down）ASF1会导致RPA2在PML小体中聚集。

Karlseder的研究团队通过RNA干扰，在多个人类细胞系中敲减了ASF1。这些细胞在三天内表现出了ALT发生的迹象。研究人员观察到，这些细胞的染色质发生了结构改变，RPA2也出现在PML小体。研究显示，ASF1缺乏会增强端粒的重组，提高端粒长度的多样性，减少端粒酶催化亚基的表达。其中，端粒重组是ALT的主要端粒维持机制。

“作者们首次发现了一个可以启动ALT的工具，”悉尼儿童医学研究所的Roger Reddel评论道，他并未参与这项研究。

尽管敲减ASF1非常有用，不过这种情况可能并不会天然发生，因为ASF1a和ASF1b都是细胞生存和增殖所必需的蛋白。“不过，这些蛋白参与了端粒处的染色质塑造，”Reddel说，“这意味着，你可以通过干扰染色质的结构来启动ALT。”此前，虽然人们一直推测染色质结构会对ALT产生影响，但还未通过实验证明这一点。

下一步，Karlseder将在更多的细胞系甚至动物体内敲减ASF1，以便进一步解析ALT通路的调控机制。“如果我们要在癌症治疗中成功靶标端粒长度或端粒酶，就需要深入理解ALT，并对这一通路加以抑制，”他说。“这项研究提供了很实用的工具，现在我们可以进一步理解ALT通路，并在此基础上开发相应的抑制子。”

 

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文摘要：

Rapid induction of alternative lengthening of telomeres by depletion of the histone chaperone ASF1

The mechanism of activation of the alternative lengthening of telomeres (ALT) pathway of mammalian chromosome-end maintenance has been unclear. We have now discovered that co-depletion of the histone chaperones ASF1a and ASF1b in human cells induced all hallmarks of ALT in both primary and cancer cells. These included the formation of ALT-associated PML (promyelocytic leukemia) bodies (APBs), the presence of extrachromosomal telomeric DNA species, an elevated frequency of telomeric sister chromatid exchanges (t-SCE) events and intertelomeric exchange of an integrated tag. The induction of ALT characteristics in this setting led to the simultaneous suppression of telomerase. We determined that ALT induction is positively regulated by the proteins RAD17 and BLM and negatively regulated by EXO1 and DNA2. The induction of ALT phenotypes as a consequence of ASF1 depletion strongly supports the hypothesis that ALT is a consequence of histone management dysfunction.