Nature子刊：阻断DNA修复机制可提高脑瘤放疗效果

最近，美国德克萨斯大学（UT）西南医学中心的研究人员证明，在两种肿瘤细胞系和小鼠中阻断关键的DNA修复机制，能够改善高致命性脑瘤（称为胶质母细胞瘤，glioblastomas）的放射疗法效果。相关研究结果于2014年4月7日发表在《自然通讯》（Nature Communications）。

　　

生物通报道：最近，美国德克萨斯大学（UT）西南医学中心的研究人员证明，在两种肿瘤细胞系和小鼠中阻断关键的DNA修复机制，能够改善高致命性脑瘤（称为胶质母细胞瘤，glioblastomas）的放射疗法效果。

放射疗法（radiation therapy）可引起DNA的双链断裂，必须得到修复肿瘤才能继续生长。科学家们一直认为，如果能找到一种方法阻断这种修复的进行，他们就能阻止肿瘤的生长，或者至少减缓肿瘤的增长，从而延长患者的存活率。阻断DNA损伤修复是治疗胶质母细胞瘤的一种特别有吸引力的策略，因为这些肿瘤对放疗具有高抗性。在一项研究中，UT西南医学中心的研究人员证实，这个理论在胶质母细胞瘤中同样成立。

UT西南医学中心分子放射生物学部门肿瘤放射学副教授Sandeep Burma博士指出：“这项工作非常有意义，因为研究结果表明，阻断DNA双链断裂的修复，可能是提高胶质母细胞瘤放射治疗效果的一种可行选择。”

他的实验室致力于理解DNA断裂修复的基本机制，转化目的是利用DNA破坏性药物提高癌症治疗效果。该实验室最近的一项研究，阐明了一个细胞如何在修复DNA断裂的两种主要通路——非同源末端连接（NHEJ）和同源重组（HR）之间做出选择。他们发现，参与细胞分裂的酶（称为细胞周期素依赖性激酶，CDKs），可通过磷酸化一个关键蛋白EXO1来激活HR。以这种方式，HR使用与细胞分裂周期相结合，对于癌症治疗具有非常重要的意义。这些研究结果于2014年4月7日发表在《自然通讯》（Nature Communications）。

上述基础研究描述了细胞如何在NHEJ和HR之间进行选择，来自Burma实验室的一项转化研究，阐述了阻断这两种修复通路如何能够提高胶质母细胞瘤的放射治疗效果。实验室的研究人员第一次在胶质母细胞瘤细胞系中表明，一种称为NVP-BEZ235的药物——临床试验中用于其他实体肿瘤，还可以抑制两种关键的DNA修复酶：DNA-PKcs和ATM，这两种酶分别对于NHEJ和HR非常的关键。虽然单独使用药物具有有限的作用，但是当服药与放射疗法结合时，肿瘤细胞就不能很快地修复它们的DNA，从而停止生长。

虽然在细胞系获得的初步结果很令人兴奋，但研究人员仍然持谨慎态度，因为先前使用胶质母细胞瘤小鼠活体模型以确定DNA修复抑制剂的工作并没有取得成功。用于治疗脑瘤的药物也必须通过活体模型中的血脑屏障。

但是NVP-BEZ235药物能够成功地穿越血脑屏障，当给胶质母细胞瘤小鼠服用该药并结合放疗时，小鼠的肿瘤生长减慢，小鼠存活的时间更长——达到60天，而单独服用药物或放射疗法时存活时间大约为10天。这些研究结果发表在2014年3月1日出版的《Clinical Cancer Research》。

Burma博士称：“这个结果非常的惊人。如果你照射肿瘤，因为它们能穿过辐射生长，所以什么事情也不会发生。一次又一次单独用药，也没有什么特别的事情发生。但是，当把两者结合在一起时，肿瘤的生长明显延迟。当药物与辐射一起使用时，就产生了非常显著的协同效应。”

组合效应非常的重要，因为人类胶质母细胞瘤的标准治疗方法就是放射疗法，所以，寻找一种提高放射治疗效果的药物可能具有重要的临床意义。例如，这类药物可能允许低剂量的X射线和γ射线用于传统的疗法，从而引起更少的副作用。

Burma博士表示：“放射疗法仍然是主要的治疗方法，因此我们必须找到与主要疗法共同起作用的东西。”

Burma博士警告称，虽然研究结果提供了证据证明“放射增敏（radiosensitizing）”胶质母细胞瘤在小鼠模型中起作用，但是，还需要进一步的研究和临床试验来证明放射疗法结合DNA修复抑制剂是否也对人类有效。

他说：“双链DNA断裂是一把双刃剑。一方面，它们会导致癌症。另一方面，我们可以利用电离辐射和化疗引起双链断裂，来治疗疾病。”

他实验室最近发表的另一项研究，通过演示放射如何引发小鼠模型的胶质母细胞瘤，从而凸显了这个明显的悖论。这项研究由美国航空航天局（NASA）支持，重点是了解来自粒子辐射（particle radiation）的癌症风险，粒子辐射是深空任务宇航员面临的辐射类型，目前也被用于尖端癌症疗法，如质子和碳离子治疗。

Burma博士实验室使用高科技设备和纽约布鲁克海文国家实验室NASA太空辐射实验室的大型粒子加速器，来产生重离子，它们可被用来照射胶质母细胞瘤易感小鼠，以检测粒子辐射诱发癌症的潜力及其潜在的治疗应用。

Burma博士指出：“重粒子造成的损伤密集轨道是很难修复的。利用医学治疗中使用的γ或X射线，可以在一天内缓解和修复损伤。如果你检查被重粒子辐照的小鼠大脑，损伤修复很慢，可能持续几个月。”

这些研究结果发表在2014年3月17日的《Oncogene》，表明来自重粒子的胶质母细胞瘤风险，较γ或X射线产生的风险要高。Burma博士称，这项研究与医学领域是相关的，因为已有报道称，电离辐射（即便来自CT扫描的低剂量）能增加脑瘤风险。（生物通：王英）

延伸阅读：PNAS：华人科学家揭开脑瘤细胞永生的秘密。

生物通推荐原文：
Nozomi Tomimatsu, Bipasha Mukherjee, Molly Catherine Hardebeck et al. Phosphorylation of EXO1 by CDKs 1 and 2 regulates DNA end resection and repair pathway choice. Nature Communications. Published 07 April 2014. doi:10.1038/ncomms4561.

Carlos Rodrigo Gil del Alcazar, Molly Catherine Hardebeck, Bipasha Mukherjee et al. Inhibition of DNA Double-Strand Break Repair by the Dual PI3K/mTOR Inhibitor NVP-BEZ235 as a Strategy for Radiosensitization of Glioblastoma. Clin Cancer Res March 1, 2014 20:5 1235-1248.

C V Camacho, P K Todorova, M C Hardebeck, N Tomimatsu, C R Gil del Alcazar et al. DNA double-strand breaks cooperate with loss of Ink4 and Arf tumor suppressors to generate glioblastomas with frequent Met amplification.  17 March, 2014. doi:10.1038/onc.2014.29