南方医科大《Cancer Research》发表肿瘤转移新结果

　　

生物通报道：2014年4月7日，南方医科大学的研究人员在美国癌症研究学会出版的著名期刊《Cancer Research》发表题为“miR-483-5p promotes invasion and metastasis of lung adenocarcinoma by targeting RhoGDI1 and ALCAM”的文章。研究指出，miR-483-5p可通过靶定RhoGDI1和ALCAM，促进肺腺癌的侵袭和转移。

本文的通讯作者是南方医科大学基础医学院细胞生物教研室的白晓春教授。白晓春2002年毕业于南方医科大学并留校，2004年8月晋升为副教授，2005年9月赴美国匹兹堡大学医学院作博士后。被聘为广东省“珠江学者”特聘教授，入选广东省“千百十工程”国家级培养对象与教育部“新世纪优秀人才”。近年主持国家、省部级课题10多项，其中国家自然科学基金课题6项，教育部新世纪优秀人才支持计划1项，973分题1项；以第一作者在Science，通讯作者在Cell Death Differ、Oncogene、J Biol Chem、Cell Mol Life Sci等期刊上发表论文20多篇，第一或者通讯作者论文被Science、Nature等SCI期刊他引近500次。

肿瘤转移（tumor metastasis），是大约90%所有癌症相关死亡的原因。转移是一个复杂的过程，通过这个过程，癌细胞从它第一次作为原发肿瘤出现的地方，扩散至体内的较远部位。转移依赖于获得两种独立能力——增加的运动性和侵袭性——的癌细胞。在上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）过程中，上皮细胞失去其极性，转换成一种间充质细胞表型，被认为是肿瘤转移过程中的关键事件。确定和描述控制EMT、细胞运动性和侵袭性的分子，对于我们理解癌症的传播至关重要。转移过程中的关键调控因子包括蛋白质和microRNAs（miRNAs）。

WNTs及其下游效应蛋白可调节对癌症发展非常重要的各种过程。癌症中的Wnt/β连环蛋白信号激活，通常会驱动一个转录调节程序（例如E-钙粘蛋白的转录调节抑制因子Snail），这能促进细胞的迁移和侵袭。Wnt/β连环蛋白途径的调节异常已经在各种癌症中被观察到。最近有研究表明，WNTs及其下游效应蛋白与非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）患者的预后不良有关，并参与肺癌的转移。然而，Wnt/β连环蛋白通过何种机制调节EMT和肿瘤转移，目前尚未完全了解。

在转移中起关键作用的另一组分子是miRNA。miRNA的功能是作为21-24-核苷酸指南，调控包含互补序列的mRNAs表达。已有研究证明了miRNAs在涉及转移的过程中的作用，包括细胞增殖、迁移和侵袭、EMT。当有研究证明miR-10b可通过直接靶定HOXD10参与促进乳腺癌的转移时，MiRNA与转移之间的关系才被首次报道。随后有研究发现，miRNAs对转移也具有一个抑制作用，如增加mir-335表达可抑制转移性乳腺癌细胞的侵袭。最近有研究证明，几个miRNA例如miR-200、miR-205和miR-221/222参与了EMT。鉴于许多miRNAs在癌症中失调，但还没有得到进一步研究，预计将有更多的miRNAs成为癌症病因学和癌症进展的关键因素。

最近，有研究证明miR-483在一些癌症中失调，并与较差的疾病特异生存率有关。但是，miR-483在肺癌转移中的作用，以及miR-483对肺癌转移的调控机制，仍不为人所知。

在这项研究中，研究人员证明，miR-483-5p在人肺腺癌中的上调与肿瘤的进展有关。miR-483-5p由Wnt/β连环蛋白信号激活，通过在体外和体内直接靶定RhoGDI1（Rho GDP分解抑制剂α）和ALCAM（活化的白血球细胞粘附分子）这两种公认的转移抑制剂，促进肺腺癌细胞的EMT、侵袭和转移。

这项研究还表明，RhoGDI1的下调可增强Snail（最重要的E钙粘蛋白转录抑制剂）的表达，从而促进EMT。重要的是，miR-483-5p水平与β连环蛋白的表达呈正相关，但是与人肺腺癌中的RhoGDI1和ALCAM水平呈负相关。这项研究结果将miR-483-5p确定为一种β-连环蛋白激活的转移前miRNA，并且还是转移抑制剂RhoGDI1和ALCAM的一个负调控因子。此外，研究还为miR-483和RhoGDI1的分子功能以及它们在转移中的调控机制，提供了新的见解。（生物通：王英）

延伸阅读：癌症研究大牛Cancer Cell解析癌症转移。

生物通推荐原文摘要：
miR-483-5p promotes invasion and metastasis of lung adenocarcinoma by targeting RhoGDI1 and ALCAM
Abstract: The nodal regulatory properties of microRNAs in metastatic cancer may offer new targets for therapeutic control. Here we report that upregulation of miR-483-5p is correlated with the progression of human lung adenocarcinoma. miR-483-5p promotes epithelial-mesenchymal transition (EMT) accompanied by invasive and metastatic properties of lung adenocarcinoma. Mechanistically, miR-483-5p is activated by the WNT/ -catenin signaling pathway and exerts its pro-metastatic function by directly targeting the Rho GDP dissociation inhibitor alpha (RhoGDI1) and activated leukocyte cell adhesion molecule (ALCAM), two putative metastasis suppressors. What’s more, we found that downregulation of RhoGDI1 enhances expression of Snail thereby promoting EMT. Importantly, miR-483-5p levels are positively correlated with  -catenin expression, but are negatively correlated with the levels of RhoGDI1 and ALCAM in human lung adenocarcinoma. Our findings reveal that miR-483-5p is a critical  -catenin-activated pro-metastatic microRNA and a negative regulator of the metastasis suppressors RhoGDI1 and ALCAM.