Cell子刊：不节食一样可以长寿

众所周知，热量限制有助于延长寿命，这一效果已经在多种动物（从酵母到灵长类）中得到证实。不过，这种饮食控制会令吃货们倍感煎熬，事实上能够坚持下来的人并不多。日前，宾州大学的科学家们在酵母中发现了一条新的长寿通路，对这一通路进行干涉可以模拟热量限制的作用，无需控制饮食。

　　

生物通报道：古代的学者们在炼金术中寻求长生不老的秘密，如今研究者们用的是酵母。这些单细胞的微生物长期以来一直作为衰老研究的模式系统。

众所周知，热量限制有助于延长寿命，这一效果已经在多种动物（从酵母到灵长类）中得到证实。不过，这种饮食控制会令吃货们倍感煎熬，事实上能够坚持下来的人并不多。（延伸阅读：Nature聚焦：长生不老离我们有多远）

日前，宾州大学的科学家们在酵母中发现了一条新的长寿通路，对这一通路进行干涉可以模拟热量限制的作用，无需控制饮食。这一研究发表在Cell旗下的Cell Metabolism杂志上。

表观遗传学调控包括许多层面，染色质包装就是其中之一。细胞可以通过改变染色质包装，来调控基因表达的时间和地点。研究人员分析了染色质重塑因子在衰老过程中的功能，他们发现ISW2基因的缺失能够使酵母寿命延长约25%，这相当于将人的寿命从75岁延长到95岁。随后，博士后Weiwei Dang对这一现象进行了深入研究。

研究人员发现，ISW2蛋白缺失会改变一些基因的表达，这些基因负责保护细胞，对DNA损伤等压力进行应答。研究显示，去除ISW2可以促进DNA的损伤修复，提高相关基因的表达和活性，这一效果与热量限制非常类似。不过，ISW2基因的作用路径与热量限制并不相同。

“在某种程度上，衰老是细胞压力累积的结果，”文章的资深作者Shelley Berger教授解释道。“如果能够更好的应答这些压力，就能够缓解它们所造成的细胞损伤。”

进一步研究显示，ISW2基因参与了染色质的重塑，控制着组蛋白的间隔和分布。在正常情况下，ISW2对压力应答通路起抑制作用。Berger推测，这可能是因为这些通路过度活跃在细胞发育早期是有害的。当细胞逐渐衰去，去除或失活ISW2基因可以活化上述通路，帮助细胞更有效的处理压力相关的遗传学损伤。

ISW2的这种效果并不仅限于酵母。研究团队下调了线虫体内相应基因的水平，结果使线虫寿命延长了15%。另外，在体外培养的人类细胞中减少相应基因的表达，也能促进DNA损伤的修复，提高压力应答基因的表达。这说明人类中很可能也存在类似的机制，监控着应答细胞压力的基因。

在这项研究的基础上，人们可以开发新的治疗策略，对抗衰老相关的人类疾病。未来也许可以通过人类版ISW2的小分子抑制剂，在不控制饮食的同时，模拟热量限制的长寿功效。

 

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文摘要：

Inactivation of Yeast Isw2 Chromatin Remodeling Enzyme Mimics Longevity Effect of Calorie Restriction via Induction of Genotoxic Stress Response

ATP-dependent chromatin remodeling is involved in all DNA transactions and is linked to numerous human diseases. We explored functions of chromatin remodelers during cellular aging. Deletion of ISW2, or mutations inactivating the Isw2 enzyme complex, extends yeast replicative lifespan. This extension by ISW2 deletion is epistatic to the longevity effect of calorie restriction (CR), and this mechanism is distinct from suppression of TOR signaling by CR. Transcriptome analysis indicates that isw2Δ partially mimics an upregulated stress response in CR cells. In particular, isw2Δ cells show an increased response to genotoxic stresses, and the DNA repair enzyme Rad51 is important for isw2Δ-mediated longevity. We show that lifespan is also extended in C. elegans by reducing levels of athp-2, a putative ortholog of Itc1/ACF1, a critical subunit of the enzyme complex. Our findings demonstrate that the ISWI class of ATP-dependent chromatin remodeling complexes plays a conserved role during aging and in CR.