复旦大学Nature子刊解析癌症耐药机制

　　

生物通报道  来自复旦大学上海医学院的研究人员在新研究中证实，基因TEKT4所发生的遗传变化与对乳腺癌化疗药物紫杉醇（paclitaxel）抵抗有关。这一研究发现揭示了一些类型的乳腺癌患者对紫杉醇产生耐药的一种可能的机制。相关论文发表在5月13日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

复旦大学上海医学院的邵志敏（Zhi-Ming Shao）教授及余科达（Ke-Da Yu）副教授是这篇论文的共同通讯作者。邵志敏教授从事乳腺癌的临床和基础研究工作多年，主要科研重点在乳腺癌的早期诊断、乳腺癌的规范化治疗、乳腺癌转移机制的研究和乳腺癌易感基因的研究。余科达副教授擅长乳腺肿瘤的早期诊断、手术治疗及综合治疗，以及局部晚期乳腺癌的诊治。

随着生活水平的改变，乳腺癌已经成为摧残部分女性身体的恶魔，是女性最常见的恶性肿瘤之一。据资料统计，发病率占全身各种恶性肿瘤的7-10%。它的发病与遗传有关，以40-60岁之间、绝经期前后的妇女发病率较高，仅约1-2%的乳腺患者是男性。这一通常发生在乳腺上皮组织的恶性肿瘤严重影响了妇女的身心健康甚至危及生命（延伸阅读：中山大学Cancer cell揭示癌症转移新机制 ）。

紫杉醇是一种具有抗肿瘤活性的天然产物，它对癌细胞的有丝分裂纺锤体有明显的毒性作用。通过诱导和促进癌细胞中微管的生成，阻止微管正常生理聚集，抑制癌细胞有丝分裂和纺锤体形成，紫杉醇可以阻碍癌细胞的增殖，致使快速分裂的癌细胞被限制在有丝分裂阶段，从而使癌细胞的复制受到阻断而凋亡。因而被广泛用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌等多种癌症类型。然而与其他的化疗药类似，紫杉醇的耐药性是限制其临床应用的一个主要原因。

在这篇新文章中，研究人员在紫杉醇治疗前和治疗后对患者的乳腺癌组织进行了外显子组测试，发现有两种TEKT4种系变异（germline variations）富集于治疗后的肿瘤中。在独立的一组84对样本中，研究人员发现10%的化疗前后发生了TEKT4变异。TEKT4编码的Tektin4蛋白与双联微管中的微管蛋白紧密结合，帮助稳定了这些结构。

研究人员证实这两种TEKT4种系变异具有生物相关性。异位表达TEKT4变异体可通过降低微管稳定性，抵抗紫杉醇诱导的稳定微管作用，引起乳腺癌对紫杉醇耐药。此外，相比携带野生型TEKT4的患者，携带TEKT4种系变异的患者无瘤生存期及总生存率下降。

这些研究结果揭示出了乳腺癌通过获得种系变异对紫杉醇产生抗药性的的一种潜在机制。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Enriched variations in TEKT4 and breast cancer resistance to paclitaxel

Among chemotherapeutic agents, paclitaxel has shown great efficacy against breast cancer. Prediction of paclitaxel response may improve patient outcomes. Here we show, using exome sequencing, that in comparison with pre-treatment biopsies, two TEKT4 germline variations are enriched in post-treatment tumours. We find TEKT4 variations in ~\n10% of an independent cohort of 84 pairs of samples. Tektin4 (encoded by TEKT4) associates closely with tubulin in doublet microtubules and helps stabilize these structures. These two TEKT4 germline variations in a high cis linkage are biologically relevant, as the ectopic expression of variant TEKT4 deregulates the microtubule stability, antagonizes the paclitaxel-induced stabilizing effect of microtubules and increases paclitaxel resistance. Furthermore, TEKT4 germline variations are associated with reduced disease-free survival and overall survival compared with wild-type TEKT4 in patients undergoing paclitaxel-based chemotherapy. Taken together, we reveal a potential mechanism of resistance to paclitaxel through the acquisition of germline variations in breast cancer.