Science：抑制蛋白家族 免受辐射损伤

　　

生物通报道：来自斯坦福大学医学院的研究人员发现，通过一个调控肠道细胞应激应答的分子途径，可以延长受到腹部辐射致命性剂量小鼠的寿命。而且这一技术对暴露在辐射环境中24小时后的小鼠依然部分有效，因此研究人员认为这也许能作为意外接触大量辐射人群的治疗方法，比如1986年的切尔诺贝利核灾难中的受害人群。

前文：Science重要成果：预防致命性辐射

在这项研究中，研究人员通过两种方式阻断了HIF蛋白的降解：首先，他们构建了不能表达三种蛋白的转基因小鼠，这些蛋白的作用就是降解HIF蛋白。其次，研究人员通过一种小分子对小鼠进行治疗，这种小分子名为二甲基烯丙基氧甘氨酸（DMOG，dimethyloxyallyl glycine，生物通译），能抑制上述这些蛋白的活性。

研究人员发现，在这两种情况下，HIF1和HIF2蛋白的含量都显著升高了，而且70％的转基因小鼠在受到了正常腹部辐射致死剂量后，仍要存活了至少30天，还有27％的受到全身辐射的小鼠也存活了30天以上，全身辐射与人体意外受到辐射的真实情况更为相近。与此相反，如果未进行处理的小鼠，在受到辐射后10多天就死亡了。

同样通过DMOG进行治疗的研究结果也与上述相似：受到了正常腹部辐射致死剂量的小鼠，接受DMOG治疗后，有67％存活了至少60天，而全身辐射的小鼠，接受治疗的也有40 ％存活了至少30天。并且与转基因小鼠相比，没有接受治疗的小鼠都没有存活超过10天。

进一步的实验表明，是HIF2而不是HIF1，在这项研究中提供了辐射防护。

为了分析治疗后小鼠存活时间更长的原因，研究人员直接剖析了肠道中的上皮相比，结果发现在治疗后的动物中，腹部辐射所引起的细胞死亡水平更低一些，并且提高了一种称为腺窝（crypt）的存活率。经治疗的动物也会比未接受治疗的动物，出现更少的腹泻和体液不平衡，前者也能快速的恢复体重。

“这些动物存活率接近与未受到辐射的动物，这令我们感到十分激动” ，Giaccia说，“但是我们也认识到，这并不能对受到像是切尔诺贝利或福岛这种意外辐射的人群进行预保护，因为这些辐射从本质上来说是不可预测的。”

所以Giaccia和他的同事尝试对受到腹部辐射的小鼠进行DMOG治疗，他们发现，虽然这种分子保护性作用被削弱，但还是有帮助的。通过DMOG对受到辐射4个小时内的动物进行治疗，结果45%的小鼠存活了至少10天。

24小时后的效果更佳——DMOG治疗更适用于低辐射剂量：75%的小鼠存活了超过30天。最后，研究人员又测试了受到全身辐射24小时后，DMOG的作用，结果发现治疗后的小鼠37.5％存活超过30天。

不过虽然这项研究提出了能用于减轻辐射对机体影响的新方法，但还有许多工作有待完成，一方面，小鼠比人类对辐射的抵抗力更强，而且这项研究中使用的辐射剂量远远超过治疗癌症患者的辐射剂量。

“有许多被用于其他方面的药物分子，作用的方式类似于DMOG” Giaccia说，“我们下一步将会分析更多的分子，看看它们是否也能用于辐射保护。”

（生物通：张迪）

原文标题：

PHD Inhibition Mitigates and Protects Against Radiation-Induced Gastrointestinal Toxicity via HIF2