华人学者Nature发现血脑屏障的开关

　　

生物通报道  就像独家夜总会中的保镖一样，血脑屏障只允许一些选择性的分子从血液进入到脑液中。让一些重要的营养物质得以进入，将毒素和病原体阻断在外。这一屏障还确保了将一些废物过滤清除出大脑。

血脑屏障帮助维持了微妙的大脑环境，使人类大脑得以良好地发育。而现在存在的一个问题是：这一屏障是如此的敏锐，它也不会让某些药物得以通过。由于还不够了解血脑屏障的形成和功能机制，研究人员一直无法诱导打开这一屏障（延伸阅读：PNAS：科学家成功突破血脑屏障）。

现在，来自哈佛医学院的一个研究小组在小鼠中鉴别出了一个叫做Mfsd2a的基因，其可能是限制血脑屏障通透性的原因，并且它所生成的分子Mfsd2a是以一些研究员预期的方式发挥作用。

研究的资深作者、哈佛医学院神经生物学副教授顾成华（Chenghua Gu，音译）说：“现在，98%的小分子药物和100%的大分子药物及抗体都不能通过血脑屏障。不到1%的药物试图靶向这一屏障，因为我们不知道靶标是什么，Mfsd2a有可能是其中的一个。”

大多数试图了解及操控血脑屏障的研究工作都将焦点放在紧密连接（tight junction）上，其阻止了几乎所有的物质挤入屏障细胞之间。顾成华和她的研究小组发现，Mfsd2a似乎影响了不太受到关注的第二种屏障跨越机制：胞吞转运作用（transcytosis），在这一过程中一些物质借助囊泡转运通过屏障细胞。胞吞转运作用常发生在身体的其他部位，通常在血脑屏障受到抑制。Mfsd2a或许就是其中的一个抑制因子。

顾成华说：“这是第一个确定可以抑制胞吞转运的分子，真是令人感到兴奋。它开启了一种新的方式来思考如何设计出一些策略将药物传递到中枢神经系统。”

由于人类也具有Mfsd2a，在人体中阻断它的活性有可能使得医生能够短时间地开启血脑屏障，选择性地让一些药物进入来治疗如脑肿瘤和感染等危及生命的疾病。

相反的，由于研究人员已将血脑屏障退化与几种脑疾病联系到一起，提高Mfsd2a有可能使得医生能够增强血脑屏障，缓解阿尔茨海默氏症、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和多发性硬化症一类的疾病。这一研究发现对于依赖于胞吞转运作用的身体其他区域，例如视网膜和肾脏或许也具有影响。

这项研究发布在5月14日的《自然》（Nature）杂志上。

回到起点

作为发育生物学家，顾成华和同事们认为观察年轻生物血脑屏障发育，可以揭示出对于其形成和功能极为重要的分子。

该研究小组在发育的不同阶段将少量的染料导入到胚胎小鼠的血液中，观察其是否漏过小鼠大脑微血管的血管壁，如果漏过则表明血液屏障尚未形成，若是停留在微血管内，则表明血脑屏障正在起作用。这使得他们能够确定血脑屏障构建的时间窗。

为此，该研究小组设计了一种新的染料注射技术。研究成年生物血脑屏障“泄漏”的研究人员通常是将染料直接注入到血管中，但胚胎微血管太小，太精微。转而，他们将染料注入到了心脏中。根据顾成华所说，这会导致血压升高，脑微血管爆裂，难以判断泄漏是由于血脑屏障不成熟或是操作染料所引起。于是顾成华和她的研究小组利用她们的血管生物学专业知识，鉴别出了可以避开这些假象的替代注射位点：肝脏。

研究的第一作者、顾成华实验室博士后研究人员Ayal Ben-Zvi说：“这使得我们提供了明确的证据，证实在胚胎发育过程中血脑屏障开始起作用。这改变了我们对于大脑发育的理解。”

示警模式

现在，她们知道了血脑屏障在小鼠体内形成的时间，研究小组对比了来自外周血管和脑血管的内皮细胞，寻找基因表达差异。她们列出了只在皮质内皮细胞中表达的基因名单。从这一名单中，她们在体内验证了大约十多个基因。

由于Mfsd2a的表达模式，研究小组对其产生了兴趣。除在脑血管中开启，Mfsd2a还在胎盘和睾丸中活化，这两个器官均具有屏障类功能。并且，一些具有血脑屏障的脊椎动物，包括人类都共享这一基因。

顾成华和研究小组随后在缺失Mfsd2a基因的小鼠中完成了一些实验。她们发现没有Mfsd2a，血脑屏障会发生泄漏。接下来就是了解其原因。

顾成华说：“我们将焦点放在两个基本特征上：细胞间的紧密连接阻止了水溶性的分子通过，总是发生于外周血管中的胞吞转运很少存在于皮质血管中。我们发现了令人惊讶的结果，Mfsd2a在不影响紧密连接的情况下调控了胞吞转运。这非常令人兴奋，因为从概念上说，这是比紧密连接更重要的、从前未知的特征。”

下一步

该研究小组也开始在研究皮质内皮细胞和血脑屏障的另一贡献者周细胞（pericyte）之间的关系。到目前为止，她们发现周细胞调控了Mfsd2a。接下来，她们希望了解周细胞确切告诉了内皮细胞做什么。

顾成华实验室未来另一项工作是测试其他十几个潜在作用分子，尝试拼起在血脑屏障中调控胞吞转运的整个网络。

研究人员表示，更好地了解胞吞转运的潜在分子可能有助于研究和治疗大脑之外的一些组织，如肠道和肾脏的疾病。

能够打开和关闭血脑屏障还有望使基础研究受益，使得科学家们能够调查异常的屏障形成对于脑发育的影响，以及血脑屏障退化和疾病之间的关系。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Mfsd2a is critical for the formation and function of the blood–brain barrier

The central nervous system (CNS) requires a tightly controlled environment free of toxins and pathogens to provide the proper chemical composition for neural function. This environment is maintained by the ‘blood–brain barrier’ (BBB), which is composed of blood vessels whose endothelial cells display specialized tight junctions and extremely low rates of transcellular vesicular transport (transcytosis)1, 2, 3. In concert with pericytes and astrocytes, this unique brain endothelial physiological barrier seals the CNS and controls substance influx and efflux4, 5, 6. Although BBB breakdown has recently been associated with initiation and perpetuation of various neurological disorders, an intact BBB is a major obstacle for drug delivery to the CNS……