Nature子刊揭示p53受困之谜

　　

生物通报道  来自St. Jude儿童研究医院的科学家们，绘制出了细胞中p53如何结合其调控蛋白BCL-xL的结构细节。细胞保护机器对抗了如驱动癌细胞迅速生长的突变一类的遗传损伤，p53蛋白则是这一保护机器的一个关键激活因子。

详细了解这两个分子组合在一起的机制将帮助科学家们设计出一些药物，释放癌细胞中的p53，触发癌细胞自杀（凋亡）。

来自St. Jude儿童研究医院结构生物学系的Richard Kriwacki博士和免疫学系的Douglas Green博士共同领导了这项研究。研究结果在线发表在《自然结构域分子生物学》（Nature Structural & Molecular Biology）杂志上。

p53机器在细胞核和细胞质中发挥功能，保护细胞对抗遗传损伤。当这一机器检测到无法修复的损伤时，细胞会释放p53来触发凋亡。在大约一半的癌症中，p53突变导致这一机器无法运作，使得存在遗传缺陷的癌细胞能够进行增殖（延伸阅读：Cell子刊揪出p53突变癌症的软肋 ）。

BCL-xL是p53机器的一个重要抑制因子，其可结合p53和称作为BH3蛋白的其他促凋亡因子抑制凋亡。

Kriwacki 说：“尚不清楚BCL-xl执行这种双重抑制功能的分子细节。了解这些细节可使我们确定BCL-xl确切是如何通过与含BH3结构域蛋白及p53蛋白互作来抑制凋亡的。”

在他们的研究中，研究人员采用一种叫做核磁共振光谱学的结构分析技术绘制出了p53结合BCL-xL的3D结构。他们的实验还详细揭示了p53蛋白的DNA结合域在机器中承担了双重任务。它使得p53能够附着到细胞核中的DNA上，帮助细胞修复遗传损伤。在细胞质中同一结构域还充当了BCL-xL的接合点。

Kriwacki说：“我们报告了一些新的结构细节。提供了一些关键的认识，真正地解开了BCL-xl在抑制凋亡中的双重作用。一方面其抑制了含BH3结构域蛋白，一方面其抑制了p53。并且通过这些研究，我们确定了p53在细胞质中的功能机制，补充了对于它在细胞核中的促凋亡作用的理解。”

Kriwacki说，这些研究结果将帮助科学家们设计出一些抗癌药物。在许多癌症中，通过BCL-xL与p53结合阻止了其触发凋亡。当前正在对一些让BCL-xL结合无BH3结构域蛋白的药物展开测试。Kriwacki说，基于对p53结合BCL-xL的认识还可能开发出一些新药阻止BCL-xL结合p53。

他说：“我们的假设是，许多细胞都有正常的p53，但它却被BCL-xL捆绑住。如果能够将它释放出来，它有可能在触发凋亡中发挥作用。一种能够阻断BCL-xL双重抗凋亡功能的药物或许可以更好地诱导癌细胞凋亡。”

Kriwacki认为这篇论文具有重要的意义，因为它强调了除细胞核之外，p53在细胞质中所起的重要作用；他正在进一步的研究中试图非常详细地绘制出这一分子机器。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The DNA-binding domain mediates both nuclear and cytosolic functions of p53

Under conditions of genotoxic stress, human p53 activates the apoptotic effectors BAX or BAK to result in mitochondrial outer-membrane permeabilization and apoptosis. Antiapoptotic BCL-2 family member BCL-xL opposes this activity by sequestering cytosolic p53 via association with its DNA-binding domain, an interaction enhanced by p53 tetramerization. Here we characterized the BCL-xL–p53 complex by NMR spectroscopy and modulated it through mutagenesis to determine the relative contributions of BCL-xL's interactions with p53 or other BCL-2 family proteins to the BCL-xL–dependent inhibition of UV irradiation–induced apoptosis. Under our experimental conditions, one-third of the antiapoptotic activity of BCL-xL was mediated by p53 sequestration and the remaining two-thirds through sequestration of proapoptotic BCL-2 family members. Our studies define the contributions of cytosolic p53 to UV irradiation–induced apoptosis and provide opportunities to explore its contributions to other p53-dependent apoptotic signaling pathways.