Nature子刊:治疗HER2阳性乳腺癌的新方法

【字体: 时间:2014年05月20日 来源:生物通

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  最近,美国冷泉港(CSHL)的科学家们报道称,他们的一项研究结果,有望为HER2阳性乳腺癌的治疗带来一种强大的新方法。相关研究结果发表在2014年5月18日的《自然化学生物学》(Nature Chemical Biology)。

  

生物通报道:众所周知,乳腺癌被称为现代女性的“头号杀手”,其中HER2阳性乳腺癌被公认为最凶险的乳腺癌之一。据文献检索显示,HER2阳性乳腺癌患者的比例高达20%左右,严重威胁着女性健康。HER2又称人表皮生长因子受体-2,既是一个独立的预后因素,也是一个预测指标,对肿瘤的预后判断非常重要。在正常细胞表面,也有HER2的表达,HER2蛋白将生长信号从细胞外传至细胞内。但HER2阳性乳腺癌患者,癌细胞内HER2蛋白高度表达,就会有很多HER2蛋白出现在这些癌细胞表面,称之为HER2蛋白过度表达。HER2蛋白过度表达,就会刺激癌细胞疯狂生长,侵袭性增加,复发和转移也相对较快。

单克隆抗体药物赫赛汀(Herceptin)是许多HER2阳性乳腺癌患者的治疗选择,手术后接受赫赛汀治疗的HER2阳性乳癌患者与未接受赫赛汀治疗的相比,所患癌症的复发风险减少50%,死亡风险减少30%。但是,在大多数情况下,几年之内就会产生治疗抗性。与其他乳腺癌亚型患者相比,HER2阳性乳腺癌患者的预后更差。

最近,美国冷泉港(CSHL)的科学家们报道称,他们的一项研究结果,有望为HER2阳性乳腺癌的治疗带来一种强大的新方法。相关研究结果发表在2014年5月18日的《自然化学生物学》(Nature Chemical Biology)。这项研究,由冷泉港的Nicholas Tonks教授带领的多机构小组完成,发现了一种方法可抑制PTP1B蛋白——在HER2阳性乳腺癌中也表达上调的另一个蛋白。在HER2信号异常的一些肿瘤的发展过程中,PTP1B蛋白起着重要的作用。

Tonks和同事们发现,当用一种PTP1B抑制剂(称为MSI-1436或trodusquemine)处理HER2阳性乳腺癌小鼠模型时,能够抑制HER2蛋白信号。

Tonks实验室的博士研究人员Navasona Krishnan博士,完成了该项研究的许多工作,是本文的第一作者,他指出:“结果显示,在HER2阳性乳腺癌动物模型中,肿瘤的生长得以广泛抑制,到肺部的转移也受到阻止。”

Tonks博士在大约25年前发现了PTP1B。它是一种酶——称为蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTPs)超家族的一员,该蛋白家族执行一项重要的生化任务——将磷酸基团从其他蛋白质的酪氨酸上去除。添加和去除磷酸基团,是信号可在蛋白质之间进行传送的一种途径。

多年来,PTP1B一直都是药物开发商关注的一个靶标。众所周知,PTP1B在胰岛素信号和瘦素(有助于调节食欲的激素)信号传导中起到负调节作用,是治疗II型糖尿病和肥胖症的有效分子靶点。可阻断或抑制PTP1B活性的药物,具有控制糖尿病和肥胖症的巨大潜力。然而,分子的性质——包括它的带电活性结合部位及它的形状,都可能阻碍抑制性药物的开发。

这项新研究重点揭示了一个可变结合位点,称为变构部位(allosteric site),并没有提出活性或“催化性”结合位点所具有的生化困难。这种变构部位是候选药物trodusquemine的一个靶标。

由冷泉港和北岸犹太医院合作进行的人体实验,将在今年早些时候开始。Tonks博士和冷泉港实验室对DepYmed Inc合资公司和Ohr Pharmaceutical有合作意向。他们将寻求开发trodusquemine和相关类似物。

(生物通:王英)

延伸阅读:新的乳腺干细胞分离培养能力可加速癌症研究

生物通推荐原文:
Navasona Krishnan, Dorothy Koveal, Daniel H. Miller, Bin Xue, Sai Dipikaa Akshinthala et al. Targeting the disordered C terminus of PTP1B with an allosteric inhibitor. Appears online ahead of print Sunday, May 18, 2014 in Nature Chemical Biology. 

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