PNAS:科学家发现乳腺癌扩散的化学信号

【字体: 时间:2014年05月26日 来源:生物通

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  最近,约翰霍普金斯大学的研究人员利用小鼠模型,发现了某些乳腺癌用以招募癌症扩散所需的两类正常细胞的化学信号。相关研究结果发表在2014年5月份的《PNAS》杂志。

  

生物通报道:最近,约翰霍普金斯大学的研究人员利用小鼠模型,发现了某些乳腺癌用以招募癌症扩散所需的两类正常细胞的化学信号。相关研究结果发表在2014年5月份的《PNAS》杂志。

约翰霍普金斯大学医学院细胞工程研究所血管生物学项目负责人Gregg Semenza教授指出:“在小鼠肿瘤中阻断其中一个细胞招募信号,可使肿瘤较少转移或扩散。如果有一种药物可以安全地阻断人体中的相同信号,那么它可能就是当前乳腺癌治疗的一种非常有用的补充,特别是对化疗具有耐受性的肿瘤。”

Semenza的研究小组研究一个称为缺氧诱导因子1(HIF-1)的化学信号,细胞释放这个信号用以帮助自己应对低氧气条件。在早些时候,该研究小组确定,HIF-1有助于乳腺癌细胞在低氧条件下生存,在这种条件下它们往往能够存活,并扩散到身体的其他部位,如肺部。Semenza说:“在乳腺癌中,并不是原发部位肿瘤,而是转移性肿瘤,夺去了患者的生命。”

在以前的一项研究中,Semenza研究小组也发现,HIF-1可诱导成体干细胞(称为间充质干细胞)向附近的乳腺癌细胞中释放一个信号,使它们更容易传播。研究人员怀疑,这种通讯可能是双向的,干细胞的存在也可能帮助癌症招募宿主动物的白血细胞。Semenza指出,为了扩散到其他部位,乳腺癌需要几种宿主细胞类型的支持,包括间充质干细胞和一种类型的白细胞。

Semenza研究小组研究培养皿中生长的肿瘤细胞,他们利用阻断各种蛋白质功能的化学物质,来绘制在乳腺癌细胞、间充质干细胞和白血细胞之间游走的化学信号网络图。一个正反馈回路可让间充质干细胞更靠近乳腺癌细胞。干细胞和癌细胞之间的一个单独信号回路,可使癌细胞释放出一种化学信号,引诱白血细胞。HIF-1的存在——最终低氧条件,会导致网络中所有信号的浓度增加。

然后,研究小组使用基因工程来降低乳腺癌细胞中细胞招募信号的水平,并将这些细胞植入雌性小鼠体内。Semenza称,与未被改变的乳腺癌细胞相比,那些招募力降低的癌细胞成长为类似大小的肿瘤,但是较少进行传播。

本研究所使用的所有乳腺癌细胞都是所谓的“三阴性”,即它们缺乏雌激素受体、黄体酮受体和人表皮生长因子受体2,所以它们对靶定这些受体的治疗方法没有响应。在人类中,三阴性乳腺癌往往比其它乳腺癌类型更加致命,是因为它们含有更多的HIF-1。Semenza说:“这项研究进一步证实,HIF-1抑制剂可能是化疗方案的一个有效补充,特别是三阴性乳腺癌。”目前,几种这样的潜在药物正处于早期开发阶段。

(生物通:王英)

延伸阅读:《Nature》:同济大学参与发表三阴性乳腺癌最新结果

生物通推荐原文摘要:
Hypoxia-inducible factor-dependent signaling between triple-negative breast cancer cells and mesenchymal stem cells promotes macrophage recruitment
Abstract: Intratumoral hypoxia induces the recruitment of stromal cells, such as macrophages and mesenchymal stem cells (MSCs), which stimulate invasion and metastasis by breast cancer cells (BCCs). Production of macrophage colony-stimulating factor 1 (CSF1) by BCCs is required for macrophage recruitment, but the mechanisms underlying CSF1 expression have not been delineated. Triple-negative breast cancers have increased expression of genes regulated by hypoxia-inducible factors (HIFs). In this study, we delineate two feed-forward signaling loops between human MDA-MB-231 triple-negative BCCs and human MSCs that drive stromal cell recruitment to primary breast tumors. The first loop, in which BCCs secrete chemokine (C-X-C motif) ligand 16 (CXCL16) that binds to C-X-C chemokine receptor type 6 (CXCR6) on MSCs and MSCs secrete chemokine CXCL10 that binds to receptor CXCR3 on BCCs, drives recruitment of MSCs. The second loop, in which MSCs secrete chemokine (C-C motif) ligand 5 that binds to C-C chemokine receptor type 5 on BCCs and BCCs secrete cytokine CSF1 that binds to the CSF1 receptor on MSCs, drives recruitment of tumor-associated macrophages and myeloid-derived suppressor cells. These two signaling loops operate independent of each other, but both are dependent on the transcriptional activity of HIFs, with hypoxia serving as a pathophysiological signal that synergizes with chemokine signals from MSCs to trigger CSF1 gene transcription in triple-negative BCCs.

 

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