曹雪涛院士Nature子刊发表免疫学新成果

　　

生物通报道  来自第二军医大学、中国医学科学院、浙江大学医学院及复旦大学的研究人员，在新研究中证实Rhbdd3通过与调控因子NEMO 蛋白Lys302位点连接的K27位多聚泛素链相互作用，抑制树突状细胞生成IL-6，由此控制了自身免疫。这一研究发现发表在5月25日的《自然免疫学》（Nature Immunology）杂志上。

我国著名的免疫学家曹雪涛（Xuetao Cao）院士和复旦大学的许田（Tian Xu）教授是这篇论文的共同通讯作者。曹雪涛现任职第二军医大学、中国医学科学院和浙江大学医学院，主要从事肿瘤免疫治疗和分子免疫学方面的研究，曾在树突状细胞的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗研究方面获得重要成果，以通讯作者的身份在Nature Immunology、Nature Communications、Immunity等国内外知名杂志发表论文200多篇（延伸阅读：曹雪涛院士Science揭示重要非编码RNA ）。2013年当选为Cell杂志的新一届编委。许田教授的主要研究方向为发展遗传学新方法并用于研究癌症等疾病机理。

树突状细胞（dendritic cell,DC）是指呈典型树突状或伪足状突起、膜表面高度表达MHC II类分子、能移行至次级淋巴器官和刺激初始型T细胞（naïve T cells）增殖活化，并具有一些相对特异性表面标志的专职抗原提呈细胞。DC是目前已知的功能最强抗原递呈细胞，参与抗原识别、加工处理和提呈，是机体免疫反应始动者，在免疫应答诱导中具独特地位。DC与免疫激活和免疫耐受密切相关，在抗感染、肿瘤、移植排斥和自身免疫疾病、炎症疾病等过程中发挥重要作用。这促进了研究人员积极寻找DC的调控因子。

Rhbdd3（Rhomboid domain-containing protein 3）分子属于一类含有Rhomboid结构域的蛋白家族，早期被称为垂体瘤凋亡基因（pituitary tumor apoptosis gene，PTAG），其广泛表达于免疫细胞中。在以往的研究中，曹雪涛课题组证实了Rhbdd3是TLR3触发的自然杀伤（NK）细胞活化的一个重要的负向调控因子。

在这篇新文章中，研究人员报告称发现Rhbdd3抑制了DCs活化，以及TLRs触发的IL-6生成。他们发现由于DCs的IL-6生成增多，Rhbdd3缺陷小鼠自发地形成了以Th17亚型辅助性T细胞增多，及调节性T细胞数量减少为特征的自身免疫疾病。

进一步的机制研究表明，在核内体（endosome）中Rhbdd3通过泛素结合相关（UBA）结构域直接结合到了调控因子NEMO (IKKγ) Lys302位点连接的K27位多聚泛素链上。Rhbdd3进而通过Lys268位点连接的K27位多聚泛素链招募去泛素化酶A20，抑制了NEMO蛋白K63位多聚泛素化，由此抑制了DCs中转录因子NF-κB激活。

这些研究数据确定了Rhbdd3是DC活化的一个关键调控因子，表明了K27位多聚泛素化是一种强有力的泛素相关模式参与控制了自身免疫。

（生物通：何嫱）

作者简介：

曹雪涛

中国医学科学院院长。1964年生于山东省济南市，1987年考入第二军医大学，1986年本科毕业后攻读基础免疫学硕士，1990年博士学位。毕业后留校任讲师，92年晋升教授，96年晋升博导，2005年当选中国工程院院士。现任中国医学科学院院长、亚太免疫学联盟主席、中国免疫学会理事长、医学免疫学国家重点实验室主任。2000年创建浙江大学免疫学研究所并担任所长。曹雪涛院士是国家杰出青年科学基金获得者、“长江计划”特聘教授，国家973免疫学项目首席科学家，863计划领域专家，国家自然科学基金免疫学重大项目和创新团队项目负责人和国务院学位评议委员会基础医学学科评议组召集人。任《中国肿瘤生物治疗杂志》主编、Gene Therapy副主编、Cellular and Molecular Immunology共同主编，任Cell、Annual Reviews of Immunology、Science Translational Medicine、J Immunol、 J Biol Chem等杂志编委。

曹雪涛院士长期从事免疫识别与免疫调节的基础研究、免疫治疗的应用研究。2004年发现了树突状细胞新型亚群而发表了国内第一篇Nature Immunology论文。之后在天然免疫和免疫调节方面有一系列重要工作。作为通讯作者共发表Nature Immunology、Cancer Cell、Immunity、J.Exp.Med.、Blood、J Immunol，Cancer Res, J Biol Chem等SCI收录论文200多篇，编写和共同主编专著5部，以第一完成人获得国家Ⅱ类新药证书2个、授权国家发明专利12项。

许 田

男，1962年出生。1978-1982年就读复旦大学生物系，1990年获耶鲁大学博士学位，1990-1993年在加州大学伯克利分校从事博士后研究。1993年起任耶鲁大学遗传学系助理教授、副教授、教授、副系主任。现任耶鲁大学校长中国教育和科学事务顾问，霍华德休斯医学研究院研究员，Rothberg儿童疾病研究所科学委员会主席，《Cell》、《Disease Models and Mechanisms》、《Molecular Cancer Research》、《Cell Research》等杂志编委。曾任华人生物学家协会主席。1996年起任复旦大学讲座教授，2002年起任复旦大学发育生物学研究所所长。

主要研究方向
发展遗传学新方法并用于研究癌症等疾病机理。

生物通推荐原文摘要：

Rhbdd3 controls autoimmunity by suppressing the production of IL-6 by dendritic cells via K27-linked ubiquitination of the regulator NEMO

Excessive activation of dendritic cells (DCs) leads to the development of autoimmune and inflammatory diseases, which has prompted a search for regulators of DC activation. Here we report that Rhbdd3, a member of the rhomboid family of proteases, suppressed the activation of DCs and production of interleukin 6 (IL-6) triggered by Toll-like receptors (TLRs). Rhbdd3-deficient mice spontaneously developed autoimmune diseases characterized by an increased abundance of the TH17 subset of helper T cells and decreased number of regulatory T cells due to the increase in IL-6 from DCs. Rhbdd3 directly bound to Lys27 (K27)-linked polyubiquitin chains on Lys302 of the modulator NEMO (IKKγ) via the ubiquitin-binding–association (UBA) domain in endosomes. Rhbdd3 further recruited the deubiquitinase A20 via K27-linked polyubiquitin chains on Lys268 to inhibit K63-linked polyubiquitination of NEMO and thus suppressed activation of the transcription factor NF-κB in DCs. Our data identify Rhbdd3 as a critical regulator of DC activation and indicate K27-linked polyubiquitination is a potent ubiquitin-linked pattern involved in the control of autoimmunity.