韩敬东研究员Cell子刊探讨“垃圾”DNA

　　

生物通报道  人类基因组上含有大量的反转录元件，其中Alu序列的拷贝数最多，在灵长类基因组上有超过100万份拷贝，约占到人类基因组总长度的10%，仍然目前对于Alu元件的功能仍知之甚少。来自中科院上海生命科学研究院的研究人员在新研究中证实，一些Alu元件朝着增强子方向发生了演化。这一研究发现发表在《Cell Reports》杂志上。

中科院上海生命科学研究院计算生物学研究所所长的韩敬东（Jing-Dong J. Han）研究员是这篇论文的通讯作者。其主要研究方向包括：研究生物网络的结构、动态及其功能；利用功能基因组学数据，寻找疾病有关的基因及进一步研究其病理作用；以及探求遗传基因网络中内在的完全稳定机制。

所有动物都有大量冗余的垃圾DNA，它们和其他DNA一样，都是遗传材料，但不能编码用于建造动物身体、加速细胞内化学反应的蛋白质。在我们的基因图谱中，实际上只有2%的DNA能够编码蛋白质。1972年，已故遗传学家大野乾(Susumu Ohno)发明了“垃圾DNA”这个术语，用以表述所有不能编码蛋白质的DNA片段，其中大多数片段都是一些重复序列，随机散步在整个基因组上，一般而言，垃圾DNA片段是通过转座所产生。在人类基因组中，45%的序列被认为起源于转座子，其中L1和Alu分别达到>0.5和110万份拷贝，占据了人类基因组的17%和10%（延伸阅读：Cell解析“跳跃基因”的调控机制 ）。

Alu元件大约是在6500万年前随灵长动物的进化而出现的一种特殊的DNA重复序列。其他的哺乳动物基因组中不存在有Alu元件。它是基因组中最活跃的遗传元件之一。因为Alu元件在灵长类动物基因组中存在的普遍性、多样性和特异性性，其一直是研究人员的热点。目前，对于Alu元件的功能还了解不多。由于一些Alu元件优先分布在富含基因的区域，以及许多假定的转录因子（TF）结合位点，人们推测其可能与基因转录调控有关联。但目前对于Alu对转录调控的确切贡献仍不是很清楚。

在这篇文章中，研究人员在全基因组范围内展开了基因组分布、进化保守性、组蛋白定位和表观遗传分析，检测了Alu的特征。他们发现在多种组织和细胞系中Alu的表观遗传谱与假定的一些转录增强子相似。此外，采用近期发布的染色质互作图谱，他们还发现Alu元件与基因启动子发生了互作。当Alu定位在基因的近端上游区域时普遍更为保守。且随着它们在人类基因组中存在时间的增长，与增强子的相似性变得更加明显。

由此，研究人员推测某些Alu元件可能发挥了增强子功能，并且有更多的Alu元件或许是基因组中的原增强子（proto-enhancer）。

（生物通：何嫱）

作者简介：

韩敬东

博士，原中国科学院遗传与发育生物学研究所研究员，现任计算生物学所所长，博士生导师。

1991年获中国药科大学学士；1996年获Albert Einstein College of Medicine 博士；1997－1998年，为The Rockefeller University 博士后；1999－2002年，为IT软件工程师；2002－2004年，为Dana Farber Cancer Institute and Harvard Medical School博士后。2004年中国科学院"****"入选者，2005年获得国家杰出青年科学基金。

研究方向
1. 研究生物网络的结构， 动态及其功能。遗传基因的网络由网点(node) 和连接网点的网线(edge)组成。网点包括蛋白质, 基因调节的元素和基因转录产物；而网线是指实际的或遗传基因的相互作用。经过复杂的相互作用和逻辑操作，这些网络动态地形成复杂的、合乎逻辑的线路, 进一步形成整体结构，从而执行细胞的各种功能。　
2. 利用functional genomics的数据，寻找疾病有关的基因及进一步研究其病理作用。最近已经产生了大量模型生物的 proteomics 和整体生物学数据，例如，酵母菌、线虫、果蝇的interactome、phenome、transcriptome，而且这些数据还在不断地向深度与广度方面延伸。同时，新类型的 proteomic 整体实验也不断加入，如promoterome、亚细胞定位、组织定位等。另一方面，这些方法已经开始应用于人类。对如何整合和挖掘这些大量原始数据提出了迫切要求。 　
3. 探求遗传基因网络中内在的安全稳定机制。生物对单个遗传基因的干扰（perturbations）相当不敏感, 在大多数的情况下单一基因丢失并不造成生物的死亡。遗传基因通路的结构在基因敲除(knock-out)的情况下可能与正常状态下是不同的, 这意味着网络有可塑性(plasticity)。　该研究组将利用data mining 的工具及网络理论建立计算模型与提出工作假设，而后用整体生物学的手段证实与改进模型和假设。

生物通推荐原文摘要：

Evolution of Alu Elements toward Enhancers

The human genome contains approximately one million Alu repetitive elements comprising 10% of the genome, yet their functions are not well understood. Here, we show that Alu elements resemble enhancers. Alu elements are bound by two well-phased nucleosomes that contain histones bearing marks of active chromatin, and they show tissue-specific enrichment for the enhancer mark H3K4me1. A proportion of Alu elements were experimentally validated as bona fide active enhancers with an in vitro reporter assay. In addition, Hi-C data indicate that Alus show long-range interactions with gene promoters. We also find that Alus are generally more conserved when located in the proximal upstream region of genes. Their similarity to enhancers becomes more prominent with their age in the human genome, following a clear evolutionary continuum reminiscent of the evolutionary pattern of proto-genes. Therefore, we conclude that some Alu elements can function as enhancers and propose that many more may be proto-enhancers that serve as a repertoire for the de novo birth of enhancers.