《ACS Nano》:传递癌症治疗药物的“双锁”病毒

【字体: 时间:2014年05月08日 来源:生物通

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  目前,美国莱斯大学的科学家们设计了一种可调的病毒,它就像一个安全保险箱,需要两把“钥匙”才能被打开,释放其携带的治疗药物。相关研究结果本周在线发表于国际纳米科学技术领域权威刊物《ACS Nano》。

  


生物通报道:目前,美国莱斯大学的科学家们设计了一种可调的病毒,它就像一个安全保险箱,需要两把“钥匙”才能被打开,释放其携带的治疗药物。

莱斯大学生物工程师Junghae Suh的实验室开发出一种腺相关病毒(adeno-associated virus,AAV),只有存在两种入选的蛋白酶时才能开启这种病毒。因为某些蛋白酶在肿瘤部位是升高的,因此可以设计病毒来靶定和摧毁癌症细胞。相关研究结果本周在线发表于国际纳米科学技术领域权威刊物《ACS Nano》。

AAVs相当的温和,作为基因疗法的传递载体,已经成为众多研究的心仪对象。研究人员经常尝试将AAVs靶定到可能在病变细胞略微过度表达的细胞受体。

莱斯大学实验室采用了一种不同的方法。Suh称:“我们一直在寻找病变部位的细胞受体以外的其他类型的生物标志物。例如,我们知道,在乳腺癌中,肿瘤细胞过度分泌细胞外蛋白酶,但是更重要的是,迁移到肿瘤微环境中的免疫细胞的浸润,也开始排出大量的蛋白酶。”

她说:“因此这就是我们靶向传递所要设法达到的。我们的基本想法是,在锁定的结构中制备病毒,它们不做任何事,是惰性的。当程序化AAVs遇到病变位置的正确蛋白酶钥匙时,这些病毒被开启,与细胞结合,并且既能传递杀死细胞的癌症治疗药物,也能传递可以固定它们的基因用于其它疾病应用。”

Suh实验室通过遗传学手段将多肽类插入到自我组装的AAVs来锁定病毒衣壳,这层坚硬的外壳能够保护包含在其中的基因。靶蛋白酶可识别多肽类并咬开这些锁,有效地开启病毒并使其与病变细胞结合。

如果我们只是在寻找一种蛋白酶,它可能位于癌症部位,但是它也可能在你身体其他有炎症的部位。她说:“这可能会导致不良的副作用。通过要求两种不同的蛋白酶(让我们叫做蛋白酶A和B)来打开锁定的病毒,我们可以实现更高的传递特异性,因为在一个部位具有两种蛋白酶升高的机会更小。”

将来,可以采用分子成像方法来检测升高的蛋白酶的身份和浓度。Suh称:“有了这些信息,我们就能从我们的工程变种(具有靶定病变部位的正确属性)中挑选一种病毒装置。这就是我们想达到的目的。”

Suh认为,升高的蛋白酶发现于很多病变的组织周围。她建议,这些蛋白酶激活的病毒,不仅对于癌症,而且对于神经系统疾病(如中风、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病)和心脏疾病(包括心肌梗塞和充血性心脏衰竭)的治疗都可能非常有用。

这种技术的终极愿望是,设计能实现步骤组合用于靶定的病毒。她说:“为了增加病毒解锁的特异性,你可以想象制备一些病毒,这些病毒需要更多钥匙才能够打开。例如,你可以需要蛋白酶A和B,也需要一个细胞受体来打开病毒。这项工作是朝这个目标迈出的很好的第一步。”(生物通:王英)

延伸阅读:《ACS Nano》:传递DNA至脑瘤细胞的可降解纳米粒子

生物通推荐原文摘要:
Tunable Protease-Activatable Virus Nanonodes
Abstract:We explored the unique signal integration properties of the self-assembling 60-mer protein capsid of adeno-associated virus (AAV), a clinically proven human gene therapy vector, by engineering proteolytic regulation of virus–receptor interactions such that processing of the capsid by proteases is required for infection. We find the transfer function of our engineered protease-activatable viruses (PAVs), relating the degree of proteolysis (input) to PAV activity (output), is highly nonlinear, likely due to increased polyvalency. By exploiting this dynamic polyvalency, in combination with the self-assembly properties of the virus capsid, we show that mosaic PAVs can be constructed that operate under a digital AND gate regime, where two different protease inputs are required for virus activation. These results show viruses can be engineered as signal-integrating nanoscale nodes whose functional properties are regulated by multiple proteolytic signals with easily tunable and predictable response surfaces, a promising development toward advanced control of gene delivery.

 

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