Science针对多种癌症 提出新癌症免疫疗法

　　生物通报道：来自美国国立卫生研究院NIH旗下的美国国家癌症研究所（NCI）的研究人员，研发出了一种利用免疫疗法特异性靶向肿瘤细胞的新方法，这种方法能针对病患“个性化”的癌症突变，真正做到“对症下药”。

这项研究证明，人体免疫系统可以对癌细胞表达的特异蛋白作出应答，这项研究针对的是来自人体内部或外部（如皮肤）表面的上皮细胞中的癌细胞。但这些细胞也可以来自其它许多常见的癌症类型，如消化道，肺，胰腺，膀胱和身体的其它区域产生的癌细胞。

研究人员证实这种免疫应答能被用于病患的癌症治疗，相关研究成果公布在5月9日的Science杂志上。

“我们的这项研究解决了人类癌症免疫疗法中的关键问题，即如何有效的对抗常见上皮细胞癌”，NCI癌症研究中心Steven A. Rosenberg博士说，“我们研发的这种方法为免疫疗法绘制了一副新的蓝图，利用这种方法，我们能对抗病患个体独一无二的癌症突变。”

过继细胞治疗ACT

所有恶性肿瘤都包含有遗传突变，其中一些突变可能导致生成突变蛋白，这些蛋白能开启一种抗肿瘤免疫应答反应。Rosenberg和他的同事们发现人体黑色素瘤中长出息突变激活的免疫细胞——肿瘤浸润性淋巴球（tumor-infiltrating lymphocyte，生物通译），TILs。

这些细胞的存在可能有助于解释过继细胞治疗（adoptive cell therapy，ACT），以及其它形式的免疫疗法为何能在黑色素瘤治疗中有效。

所谓过继细胞治疗利用的是机体的过继免疫，过继免疫是指把致敏淋巴细胞（具有特异免疫力的）或致敏淋巴细胞的产物（例如转移因子和免疫核糖核酸等）输给细胞免疫功能低下者（如肿瘤病人），使其获得抗肿瘤免疫力。这种疗法早期提出来后，令科学家们感到十分有希望，但长期以来其疗效不佳，逐渐淡出人们视野。不过近年来，肿瘤ACT取得长足进步，利用T细胞过继免疫治疗黑素瘤获得令人鼓舞的成功。

（ACT治疗后六个月的图片，主要针对的是特异突变T细胞肿瘤，图中可见转移肺部已缩小）

利用ACT进行治疗，首先需要收集病患自身的肿瘤浸润性淋巴球，实验室培养出具有最佳抗肿瘤活性的大量细胞，用于后续治疗。但是在这项最新研究成果公布之前，科学家们还并不清楚人体免疫系统是否可以对上皮细胞癌产生的突变蛋白作出反应。这些细胞构成了超过80％的癌症；而且大家也不知道这种应答是否能用于癌症的个体免疫疗法。

个体患者实验

在这项研究中， Rosenberg和他的同事首先着力于解析来自患者体内转移胃肠道癌症中的肿瘤浸润性淋巴球TILs，是否能识别出患者特异性突变。他们分析了一位胆管癌病患的TILs，她的癌细胞已经转移到肺部和肝脏，对标准化疗方法无法做出应答了。这位仅43岁的女性患者自愿参加了NIH的一项ACT胃肠道癌实验（临床试验号NCT01174121 ）。

首先，研究人员进行了全外显子测序，利用蛋白编码区域分析患者免疫细胞识别的可能突变。检验结果表明这位患者的TILs部分识别出了一个称为ERBB2相互作用蛋白（ ERBB2IP ）的突变——此前的研究曾证明ErbB2蛋白可促进乳腺癌亚细胞不受限制地增殖。

然后这位患者接受了424亿TILs的过继细胞，约占ERBB2IP突变激活T淋巴细胞的25％，后者主要负责激活其它细胞，用以辅助细胞免疫。接下来研究人员又给这位患者施用四剂量的抗癌药物：interleukin-2，用以提高T细胞的增殖和功能。（生物通：张迪）

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原文检索：

Tran et al. Cancer immunotherapy based on mutation-specific CD4+ T cells in a patient with epithelial cancer. Science. May 9, 2014. DOI: 10.1126/science.1251102.