华裔科学家《PNAS》艾滋病研究新突破

　　

生物通报道：目前，加州大学旧金山分校的简悦威（Yuet Wai Kan）教授及其同事，通过编辑诱导多能干细胞（iPSCs）的基因组，研制出抗HIV的白血细胞。研究人员将携带一个可耐受HIV的突变的基因，插入到干细胞中。从这些干细胞成长起来的白血细胞具有HIV抗性。相关研究结果发表在2014年6月9日的《PNAS》杂志。

简悦威教授早年毕业于香港大学，在香港中文大学获得博士学位后就前往美国哈佛大学担任助理教授，之后来到旧金山加州大学，成为了加州大学医学院教授以及霍华德休斯医学院实验组组长。他所获得的荣誉有很多，除了美国国家科学院院士和英国皇家科学院院士之外，他也是中国科学院外籍院士（中科院第一位外籍院士），2004年还由于其在DNA多态性的发现应用方面的贡献获得，被誉为东方诺贝尔奖的邵逸夫医学奖（The Shaw Prize）。

HIV病毒可通过锁定一个称为CCR5的蛋白质，攻击CD+4 T细胞——一类白血细胞。少数具有欧洲血统的人，在CCR5蛋白的编码基因中携带一个突变。与不携带这个突变（CCR5Δ32）的人相比，携带该突变一个拷贝的人，其HIV感染进程更加缓慢。那些携带CCR5Δ32突变纯合子的人，能抵御HIV的感染。

将携带CCR5Δ32突变的基因，插入到HIV感染者的细胞中，能够治愈他们的病毒。此前，科学家们尝试通过将来源于具有HIV自然抵抗力的人的干细胞，移植到HIV患者体内，来做到这一点。在一个著名的案例中，HIV患者Timothy Ray Brown接受了来自该突变携带者骨髓的干细胞。手术后，HIV感染症状消失。

但是，天生携带CCR5Δ32突变的人毕竟是少数，所以要寻找足够的捐助者来治疗所有艾滋病患者，几乎是不可能的。如果科学家能够在感染的患者中创建突变，会更好一些。研究人员曾经尝试破坏CCR5编码基因的正常拷贝，这样病毒就不能锁定到蛋白质上。然而，这可能并不是一个好主意，因为完全破坏基因可能会产生有害的影响。

Kan和他的研究小组认为，最好的解决办法是，在多能干细胞中重新创建CCR5Δ32突变。具有这个突变的人通常都是健康的，所以研究小组认为这不会造成什么问题。利用一种依赖于CRISPR-Cas9系统（一种细菌免疫系统，通过将入侵病毒DNA拼接到细菌自己的DNA中而起作用）的新基因组编辑方法，他们产生了CCR5Δ32纯合突变的干细胞。

来源于干细胞的白血细胞具有HIV抗性。这些白血细胞不是CD+4 T细胞。然而，以前有研究曾经尝试利用一种旧的基因组编辑方法，修改HIV感染者CD+4 T细胞中的CCR5基因，结果发现，接受这种治疗的患者，需要反复的T细胞移植。研究人员建议，研制具有HIV抗性的干细胞，它们以后可发展为各种各样的血细胞。

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Seamless modification of wild-type induced pluripotent stem cells to the natural CCR5Δ32 mutation confers resistance to HIV infection
Abstract：Individuals homozygous for the C-C chemokine receptor type 5 gene with 32-bp deletions (CCR5Δ32) are resistant to HIV-1 infection. In this study, we generated induced pluripotent stem cells (iPSCs) homozygous for the naturally occurring CCR5Δ32 mutation through genome editing of wild-type iPSCs using a combination of transcription activator-like effector nucleases (TALENs) or RNA-guided clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR)-Cas9 together with the piggyBac technology. Remarkably, TALENs or CRISPR-Cas9–mediated double-strand DNA breaks resulted in up to 100% targeting of the colonies on one allele of which biallelic targeting occurred at an average of 14% with TALENs and 33% with CRISPR. Excision of the piggyBac using transposase seamlessly reproduced exactly the naturally occurring CCR5Δ32 mutation without detectable exogenous sequences. We differentiated these modified iPSCs into monocytes/macrophages and demonstrated their resistance to HIV-1 challenge. We propose that this strategy may provide an approach toward a functional cure of HIV-1 infection.