华人学者Cell子刊揭示骨质疏松症治疗新靶点

　　

生物通报道  来自德克萨斯大学西南医学中心的研究人员证实，与自发性日间嗜睡相关的Orexin蛋白也在骨形成中发挥了至关重要的作用。这些研究结果有可能促成骨质疏松症新疗法。相关论文发表在《细胞代谢》（Cell Metabolism）杂志上。

Orexins是神经细胞利用来进行相互通讯的一种蛋白。自15多年前德克萨斯大学西南医学中心的研究人员发现Orexins以来，它们被证实调控了许多的行为，包括觉醒、食欲、报偿、能量消耗和失眠。Orexin缺陷可引起发作性睡病——自发性日间嗜睡。因此，orexin拮抗剂有望治疗失眠症，其中一些药物已进入III期临床试验。

现在，德克萨斯大学西南医学中心的研究人员和日本的同事们一起，发现缺失orexins的小鼠骨骼非常的薄且脆，很容易折断，这是因为它们具有较少的成骨细胞。

论文的资深作者、药理学助理教授万亿红（Yihong Wan，音译）说：“骨质疏松症非常流行，尤其是在绝经后的妇女之中。我们希望我们可以利用现有的orexin靶向小分子来潜在治疗骨质疏松症。”

骨质疏松症是一种最常见的骨病，其特点是骨骼变得非常脆弱，容易折断，有超过1000万美国人受累于这一疾病。骨质酥松症严重地影响着老年人和妇女，每年导致超过150万例骨折以及4万人死亡。此外，其负面效应还影响了生产力、心理健康和生活质量。例如每5人中就有一人因髋骨骨折，最终住入疗养院（延伸阅读：戴尅戎院士Cell Death Dis文章：骨质疏松新机制）。

Orexins似乎在这一过程中发挥了双重作用：它们既促进又阻断了骨形成。在骨骼上，orexins与另一种蛋白orexin受体1(OX1R)相互作用，降低了饥饿激素ghrelin的水平。这减慢了新成骨细胞生成，由此阻断了局部的骨形成。同时，orexins还与大脑中的orexin受体2(OX2R)相互作用。在这种情况下，这样的互作降低了瘦素（leptin）的循环水平。瘦素是一种已知能够减少骨量，由此促进骨形成的激素。由此，通过抑制OX1R或激活OX2R或许能够预防和治疗骨质疏松症。

万博士说：“对于这种阴阳双重调控我们感到非常好奇。值得注意的是，orexins通过利用定位在两个不同组织中的两种不同受体设法调控了骨形成。”

通过OX2R调控中枢神经系统，由此促进骨形成，实际上凌驾于通过OX1R的调控机制之上。因此，当该研究小组检测缺失OX1R和OX2R的小鼠时，它们的骨骼非常脆弱，骨形成减少。同样，当他们评估表达高水平orexins的小鼠时，这些小鼠的成骨细胞数量增加，骨形成增加。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Orexin Regulates Bone Remodeling via a Dominant Positive Central Action and a Subordinate Negative Peripheral Action

Orexin neuropeptides promote arousal, appetite, reward, and energy expenditure. However, whether orexin affects bone mass accrual is unknown. Here, we show that orexin functions centrally through orexin receptor 2 (OX2R) in the brain to enhance bone formation. OX2R null mice exhibit low bone mass owing to elevated circulating leptin, whereas central administration of an OX2R-selective agonist augments bone mass. Conversely, orexin also functions peripherally through orexin receptor 1 (OX1R) in the bone to suppress bone formation. OX1R null mice exhibit high bone mass owing to a differentiation shift from marrow adipocyte to osteoblast that results from higher osseous ghrelin expression. The central action is dominant because bone mass is reduced in orexin null and OX1R2R double null mice but enhanced in orexin-overexpressing transgenic mice. These findings reveal orexin as a critical rheostat of skeletal homeostasis that exerts a yin-yang dual regulation and highlight orexin as a therapeutic target for osteoporosis.