搭配抗疟药物可逆转耐药性乳腺癌

　　

生物通报道：在2014年6月15日的《Clinical Cancer Research》发表的一项研究中，研究人员在小鼠实验中发现，联合使用廉价的抗疟疾药物——羟化氯喹（hydroxychloroquine， HCQ），可逆转对他莫昔芬（tamoxifen）具有耐药性的乳腺癌，他莫昔芬是一种广泛使用的乳腺癌治疗药物。

在这项研究中，来自乔治敦大学医学中心Lombardi综合癌症中心的研究人员称，将HCQ添加到他莫昔芬中，可以为晚期、绝经后雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌患者，提供一种新的治疗选择。据估计，70%的乳腺癌为ER+亚型。虽然这些患者中很多人都在接受他莫昔芬治疗，这种药物可阻止雌激素为肿瘤提供燃料，但这些患者中有50%对治疗没有反应，或者随时间的推移对他莫昔芬产生耐药性。

本研究高级研究员、乔治敦大学医学中心主任、乔治敦大学Lombardi综合癌症中心乳腺癌计划副主任Robert Clarke博士称：“在对乳腺癌的治疗过程中，他莫昔芬耐药性是一个很大的问题，我们相信，我们的这一研究结果将为这个问题，提供一种很有前途的解决方案。”

Clarke补充说，这两种药物在市面上都非常便宜，都具有明确的安全性。

HCQ被开发用于治疗疟疾，但是研究人员已经改换了意图，将其用于治疗类风湿性关节炎和红斑狼疮。本研究第一次检测了HCQ恢复乳腺癌细胞对他莫昔芬或其他抗激素药物（被称为氟维司群）敏感性的能力。

该研究小组由本文第一作者、乔治敦大小Lombardi综合癌症中心肿瘤生物系的博士后Katherine Cook博士带领，他们开始在患有他莫昔芬或氟维司群耐药性人乳腺癌的小鼠中检测HCQ。

Clarke和Cook以前带领的研究发现，他莫昔芬耐药性之所以发生，是因为乳腺癌细胞中的促生存通路被打开。Cook称，HCQ通过关闭非常相似的分子通路而发挥其功能。

研究人员发现，因为肿瘤微环境内的活动，他莫昔芬和HCQ联合使用，比氟维司群和HCQ更加有效。Cook说：“氟维司群和他莫昔芬，作为抗雌激素疗法使用，都非常的有效。它们对免疫系统有不同的影响，因此，氟维司群和HCQ联合使用则不那么有效。”

她说：“一直以来，很多人都在尝试用药物组合来恢复他莫昔芬对乳腺癌的抗击能力。我们认为，这种搭配以及临床研究，非常值得进一步的研究。”

（生物通：王英）

延伸阅读：乳腺癌如何“表达自己”

生物通推荐原文摘要：
Hydroxychloroquine Inhibits Autophagy to Potentiate Antiestrogen Responsiveness in ER+ Breast Cancer
Abstract
Purpose: Estrogen receptor-α (ERα)-targeted therapies including tamoxifen (TAM) or Faslodex (ICI) are used to treat ER+ breast cancers. Up to 50% of tumors will acquire resistance to these interventions. Autophagy has been implicated as a major driver of antiestrogen resistance. We have explored the ability of hydroxychloroquine (HCQ), which inhibits autophagy, to affect antiestrogen responsiveness.

Experimental Design: TAM-resistant MCF7-RR and ICI-resistant/TAM cross-resistant LCC9 ER+ breast cancer cells were injected into mammary fat pads of female athymic mice and treated with TAM and/or ICI in combination with oral low-dose HCQ.

Results: We show that HCQ can increase antiestrogen responsiveness in MCF7-RR and LCC9 cells and tumors, likely through the inhibition of autophagy. However, the combination of ICI+HCQ was less effective than HCQ alone in vivo, unlike the TAM+HCQ combination. Antiestrogen treatment stimulated angiogenesis in tumors but did not prevent HCQ effectiveness. The lower efficacy of ICI+HCQ was associated with ICI effects on cell-mediated immunity within the tumor microenvironment. The mouse chemokine KC (CXCL1) and IFNγ were differentially regulated by both TAM and ICI treatments, suggesting a possible effect on macrophage development/activity. Consistent with these observations, TAM+HCQ treatment increased tumor CD68+ cells infiltration, whereas ICI and ICI+HCQ reduced peripheral tumor macrophage content. Moreover, macrophage elimination of breast cancer target cells in vitro was reduced following exposure to ICI.

Conclusion: HCQ restores antiestrogen sensitivity to resistant tumors. Moreover, the beneficial combination of TAM+HCQ suggests a positive outcome for ongoing neoadjuvant clinical trials using this combination for the treatment of ER+ ductal carcinoma in situ lesions.