陈功教授Nature子刊发表阿尔茨海默氏症重要发现

来自宾夕法尼亚州立大学的一个研究小组发现了对抗阿尔茨海默氏症的一个新药物靶点。这一研究发现还有潜力促使开发出新型的阿尔茨海默氏症诊断工具。阿尔茨海默氏症是最常见的痴呆症形式，到目前为止仍然无药可医。研究人员将相关科学论文发表在6月13日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

　　

生物通报道  来自宾夕法尼亚州立大学的一个研究小组发现了对抗阿尔茨海默氏症的一个新药物靶点。这一研究发现还有潜力促使开发出新型的阿尔茨海默氏症诊断工具。阿尔茨海默氏症是最常见的痴呆症形式，到目前为止仍然无药可医（延伸阅读：华裔女院士Cell发表阿尔茨海默氏症重要发现 ）。研究人员将相关科学论文发表在6月13日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

领导这一研究的是宾夕法尼亚州立大学生物学系的陈功（Gong Chen）教授，其研究兴趣主要集中于“突触发生与可塑性”和“神经干细胞研究”等方面。先后在Cell，PNAS，Neuron，Mol Cell，Nature Neuroscience等世界顶尖杂志发表数十篇高水平论文，获得多项奖励。

由大型制药公司所开发的一些曾经大有前景的阿尔茨海默氏症药物在近期的临床实验中宣告失败，这驱动了陈功开展研究工作。陈功说：“多年的研究数十亿美元的资金投入促成了对这些阿尔茨海默氏症药物的临床试验，然而它们却出乎意料地加重了患者的症状，从而未通过测试。这些药物靶向的是阿尔茨海默氏症大脑长期公认的一个特征：淀粉样蛋白斑块的粘性积聚，其可以导致大脑中的神经元死亡。我们实验室和其他研究人员现在将研究焦点放到了寻找新的药物靶点，以及开发出诊断和治疗阿尔茨海默氏症的新方法上。”

陈功说：“我们最近发现，在已故阿尔茨海默氏症患者的大脑中有异常高浓度的一种抑制性神经递质。”他和他的研究小组发现在大脑齿状回结构的变形‘反应性星形胶质细胞’（reactive astrocyte）中存在有一种叫做GABA（γ-氨基丁酸）的神经递质。齿状回结构是大脑重要学习和记忆区域海马的门户。”

在健康个体中，正常大小的星形胶质细胞围绕着大脑神经元提供支持。陈功研究小组发现，在变形星形胶质细胞中GABA神经递质显著增高。“我们的研究显示，在这些反应性星形胶质细胞中高浓度的GABA神经递质是一种新型的生物标记物，我们希望在进一步的研究中可以它为目标，开发出诊断和治疗阿尔茨海默氏症的一种工具，”陈功说。

陈功研究小组开发出了一些新的分析方法，来评估正常小鼠以及遗传改造阿尔茨海默氏症（AD）小鼠大脑中神经递质的浓度。“AD小鼠的研究结果显示，在齿状回反应性星形胶质细胞中高浓度的GABA神经递质与动物较差的学习和记忆测试表现有关联，”陈功说。

他的实验室还发现，反应性星形胶质细胞中高浓度的GABA神经递质是通过本研究中发现的新型药物靶点——星形胶质细胞特异性的GABA转运蛋白被释放出来，在齿状回中增强了GABA抑制。当健康个体在学习新事物或是记忆学习到的东西时齿状回中的神经元会产生神经冲动，而当有太多的抑制性GABA神经递质时，齿状回中的神经元则不会产生神经冲动。

陈功说：“重要的是，在我们抑制星形胶质细胞GABA转运蛋白减少AD小鼠大脑中的GABA抑制后，我们发现相比于对照AD小鼠，它们显示出更好的记忆能力。这些结果让我们感到非常兴奋并受到鼓舞，因为它或许可以解释过去的临床实验仅靶向淀粉样蛋白斑为何会失败。一种可能的解释是：尽管靶向淀粉样蛋白可以减少淀粉样蛋白斑，淀粉样蛋白沉积物触发的其他下游改变，例如我们研究中发现的过度GABA抑制仅通过靶向淀粉样蛋白无法得到纠正。我们的研究表明，减少对大脑齿状回神经元的过度GABA抑制或许可促成阿尔茨海默氏症新疗法。最终成功的疗法或许是同时对几个药物靶点起作用的化合物鸡尾酒。”

(生物通：何嫱）

作者简介：

陈功教授

1987年毕业于复旦大学，随后师从中国科学院上海生理研究所冯德培院士攻读博士学位。博士毕业后先后在耶鲁大学、斯坦福大学进行博士后研究。现任宾夕法尼亚州立大学生物学系的教授。研究兴趣主要集中于“突触发生与可塑性”和“神经干细胞研究”等方面。这些研究的重要性在于对神经发育、学习记忆、神经损伤后的修复有直接的关系，这些研究的突破对于目前没有很好治疗办法的神经系统疾病的防治将产生积极的影响。陈教授先后在Cell，PNAS，Neuron，Mol Cell，Nature Neuroscience等世界顶尖杂志发表数十篇高水平论文，获得多项奖励。

生物通推荐原文摘要：

Tonic inhibition in dentate gyrus impairs long-term potentiation and memory in an Alzhiemer’s disease model

Amyloid plaques and tau tangles are common pathological hallmarks for Alzheimer’s disease (AD); however, reducing Aβ production failed to relieve the symptoms of AD patients. Here we report a high GABA (γ-aminobutyric acid) content in reactive astrocytes in the dentate gyrus (DG) of a mouse model for AD (5xFAD) that results in increased tonic inhibition and memory deficit. We also confirm in human AD patient brains that dentate astrocytes have a high GABA content, suggesting that high astrocytic GABA level may be a novel biomarker and a potential diagnostic tool for AD. The excessive GABA in 5xFAD astrocytes is released through an astrocyte-specific GABA transporter GAT3/4, and significantly enhances tonic GABA inhibition in dentate granule cells. Importantly, reducing tonic inhibition in 5xFAD mice rescues the impairment of long-term potentiation (LTP) and memory deficit. Thus, reducing tonic GABA inhibition in the DG may lead to a novel therapy for AD.