Cell：促癌或是抑癌？善恶转换只在一线之间

　　

生物通报道  来自克利夫兰医学中心（Cleveland Clinic）的研究人员发现，一种被广泛研究的蛋白存在从前未知的变异体，其可抑制肿瘤生长，减慢新血管形成——这是癌症转移的一个必要条件。研究结果发表在6月19日的《细胞》（Cell）杂志上。

血管生成是体内一种非常重要的过程。它不仅涉及再生、创伤愈合等生理过程，还参与糖尿病、视网膜病变、风湿性关节炎和肿瘤生长与侵袭等病理过程。尤其是肿瘤的生长和转移，它依赖于人体内的新生血管。血管携带着肿瘤生存、扩增以及迁移到身体其他部位所需的营养和氧气。因此，如何有效的截断肿瘤的血供、抑制新生血管，已经成为当今肿瘤治疗及防止肿瘤扩散的研究热点之一。

血管生成涉及促血管生成和抑制血管生成的众多调节因子的综合作用。已发现与血管生成有关的因子多达30多种，公认血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factors, VEGFs）家族及其受体在促血管生成中起关键作用，其与肿瘤的相关性已被大量研究所证实，特异的VEGF-A蛋白是这一过程的一个主要驱动因子（延伸阅读：华裔“大牛”Nature子刊发布干细胞新发现 ）。

由克利夫兰医学中心Lerner研究所细胞和分子医学系的Paul Fox博士领导的研究小组，发现了VEGF-A的一个变异体，他们将之命名为VEGF-Ax。研究证实在动物模型中VEGF-Ax事实上减少了血管生成，切断了肿瘤的血液供应，并抑制了肿瘤发展。

Fox 博士说：“这一研究具有重要的意义，因为它为血管生成和癌症研究开启了新的途经。对于患者而言重要的是，它有可能促成一些新的诊断工具及改善治疗减少癌症扩散。蛋白质序列发生微小的改变不仅导致了完全不同功能的蛋白质，而且它的功能还与原始蛋白完全相反，这真是令人惊叹。在癌症中，微小的延伸就可以将一个极‘坏’的蛋白转变为一个极‘好’的蛋白。”

VEGF-Ax由22个氨基酸构成，比VEGF-A略长，它是在一个称作为编程通读翻译（programmed translational readthrough）的过程中由核糖体通读遗传终止信号所生成。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Programmed Translational Readthrough Generates Antiangiogenic VEGF-Ax

Translational readthrough, observed primarily in less complex organisms from viruses to Drosophila, expands the proteome by translating select transcripts beyond the canonical stop codon. Here, we show that vascular endothelial growth factor A (VEGFA) mRNA in mammalian endothelial cells undergoes programmed translational readthrough (PTR) generating VEGF-Ax, an isoform containing a unique 22-amino-acid C terminus extension. A cis-acting element in the VEGFA 3′ UTR serves a dual function, not only encoding the appended peptide but also directing the PTR by decoding the UGA stop codon as serine. Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein (hnRNP) A2/B1 binds this element and promotes readthrough. Remarkably, VEGF-Ax exhibits antiangiogenic activity in contrast to the proangiogenic activity of VEGF-A. Pathophysiological significance of VEGF-Ax is indicated by robust expression in multiple human tissues but depletion in colon adenocarcinoma. Furthermore, genome-wide analysis revealed AGO1 and MTCH2 as authentic readthrough targets. Overall, our studies reveal a novel protein-regulated PTR event in a vertebrate system.