Cell重要论文：癌症之王的备用逃生之路

　　

生物通报道 来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们发现，胰腺癌通过对突变KRAS信号上瘾来实现它们的生长和发展，如果要被迫戒除这一突变癌基因，它们有现成的替代者就位。

 

受到强力突变癌基因KRAS驱动并依赖于它的癌症具有特别差的预后，三十年来的科研努力无法生成能够攻击KRAS，阻止肿瘤失控性生长的药物。

 

在对这一问题发起的新一轮进攻中，研究人员在《细胞》（Cell）杂志上报告称，他们鉴别出了在缺失KRAS的情况下能使癌细胞生存并旺盛生长的一条备用遗传信号通路。研究结果表明，当在人类癌症中关闭这一癌基因之时，也需要阻断这一逃避机制来杀死肿瘤细胞。

 

Dana-Farber 癌症研究所和哈佛大学-麻省理工学院的Broad研究院William Hahn 博士说：“它告知我们，如果我们可以关闭KRAS，肿瘤将找到一种方法来开启这一抵抗程序；它有助于你预测连同KRAS你还需要靶向哪些分子。Hahn与麻省理工学院Koch综合癌症研究所所长、生物学教授、Broad研究所资深成员Tyler Jacks博士为这篇文章的共同资深作者。

 

新机制揭示出了KRAS与调控蛋白编码基因YAP1之间的生物伙伴关系。在胚胎发育过程中YAP1参与了调控器官大小，在癌症中已发现存在YAP1的多余拷贝。

 

研究人员对1.6万个不同的基因进行了筛查，寻找有可能“挽救”KRAS关闭的癌细胞的基因。YAP1在这方面表现突出。对KRAS信号“上瘾”维持生存和生长的细胞通常会因此死亡。与之相反，YAP1基因替代了对KRAS的需求。实验还揭示连同KRAS一起，YAP1也是细胞癌变的必要条件。

 

此外研究揭示，KRAS驱动的癌症通过形成耐药、不受治疗伤害的这种臭名昭著的能力，似乎是来自KRAS和YAP1的互作。

 

Frederick国家癌症研究实验室Frank McCormick博士说：“这是一篇非常重要的论文。它阐明了此前在这一背景中未被认知的、与耐药相关的一条（YAP1和相关基因）信号通路。如果我们能找到一些途径靶向KRAS，我们还必须预测并抢在某些东西的前面。它还将注意力集中放在了KRAS最初引起肿瘤的机制上。”

 

McCormick负责领导了“解答RAS”项目，这一研究工作是2013年由美国国家癌症研究所发起，旨在寻找一些途径来靶向KRAS所属的RAS基因家族。

 

自30多年前发现这一基因以来，突变的RAS癌基因被证实与30%的人类癌症有关，KRAS是其最突出，最具侵袭性的成员。突变KRAS驱动的癌症尤其难于治疗，其中包括许多的胰腺癌、肺癌和结肠癌。RAS癌基因常被称作 “无药可及”，它们的三维结构只提供了很少几个供药物结合的立足点。

 

启动这一RAS项目反映了研究人员对于解决这一问题所持的乐观心态，部分原因在于他们相信还会有更先进的工具来成像这一癌基因的结构，以及纳米技术一类的新技术来为药物传递提供新的途经。

 

Hahn说：“我们有理由相信这一问题不会永远无法解决。我和我的同事们正在对新发现的KRAS‘挽救’机制继续开展研究，目的是找到一些方法在KRAS驱动的肿瘤中对抗它。”

 

（生物通：何嫱）

 

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