两篇NEJM文章：心脏病的关键遗传突变

　　

——多项研究指出，遗传突变会导致一种生成甘油三酯的蛋白表达量减少，这能降低心脏病和中风的患病风险

生物通报道：载脂蛋白C3（APOC3）能增加血液中的甘油三酯水平，而后者能导致冠心病患病风险增加。6月18日发表在新英格兰医学杂志（NEJM）上的两项研究，均指出了APOC3基因的变异不仅能降低甘油三酯浓度，而且还能减少心脏疾病的患病风险。

“在医学院的时候，老师告诉我们要重点关注高密度脂蛋白，而不是甘油三酯，”加州大学旧金山分校医学院的一位副教授Ethan Weiss表示，“但是研究表明，我们可能弄错了，甘油三酯也许更为重要。”

在第一篇文章中，研究人员完成了一项规模超过110000人的研究，其中相比于没有发生基因突变的参与者，498 位参与者的APOC3 基因发生了功能突变，他们中有40%为冠心病患者。

在另外一组参与者中，研究人员也发现39%的参与者血浆中甘油三酯水平较低，22%高密度脂蛋白（HDL）含量高，16%低密度脂蛋白（LDL）水平低。

之前的研究认为HDL和甘油三酯都与心脏病有关，HDL越低甘油三酯就越高。人们一直认为低HDL是心脏病的一个主要致病因素，而甘油三酯只起到次要的作用。但是这项研究告诉我们引起心脏病的不是低水平HDL而是高水平甘油三酯，而这颠覆了数十年的传统理论。

研究表明，APOC3上的4个突变能减弱APOC3的活性，突变携带者血液中的APOC3蛋白水平大约是正常水平的一半。在这种情况下，机体能够更快的清除甘油三酯，减少它们进入冠状动脉。进一步研究显示，与不携带这些突变的人相比，突变携带者患冠心病的风险低40%。

第二篇文章中，研究人员则发现APOC3突变的参与者，有 44%循环系统中的甘油三酯减少了，血管疾病和心脏病的风险也降低了。“这些结果具有重要临床意义，”作者表示，“因为这表明 APOC3就是针对减少心血管疾病患病风险的一种有效药物靶标。”

时至今日，科学家们还并不十分清楚心脏病背后的机理，也不清楚什么因素肯定能减少心脏病的发病几率。一位心脏病专家Robert Hegele（未参与该项研究）提出新的问题：“（甘油三酯）是单独发挥作用，还是与其它因素一道引发心脏病？”，另外减少甘油三酯的治疗，是否会影响APOC3 基因突变有关的患病风险，还有待进一步探索。

科学家们一直都希望能了解造成心脏病发生的基因机制，近期的研究成果也不少，譬如来自渥太华大学心脏研究所（UOHI）的研究人员就发现了一个可能影响心血管健康的神秘基因。

此前加拿大Ruddy血管遗传学研究中心的研究人员初步将SPG7基因的一个变异，确定为引起冠状动脉疾病的一个潜在因素，但是这个遗传变异在多个健康过程中发挥作用，令科学家们很难弄清它是如何影响心脏疾病的。

研究人员在此基础上深入探索，发现该基因携带产生SPG7蛋白的指令。这个蛋白存在于线粒体中——产生细胞活动所需能量的小发电厂。SPG7的作用是帮助分解和回收线粒体内的其他受损蛋白质。SPG7需要一个伴侣蛋白来激活它本身和开始其分解过程。但是，在携带问题基因变异的人中，SPG7能够在某种情况下激活自身，导致自由基产量增加和更快的细胞分裂。这些因素可导致炎症和动脉粥状硬化。

（生物通：万纹）

原文标题：

Loss-of-Function Mutations in APOC3 and Risk of Ischemic Vascular Disease

Loss-of-Function Mutations in APOC3, Triglycerides, and Coronary Disease